[發明專利]一種手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法

在審

• 申請號: 202011245488.6
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112209947A
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 石楓;張宇辰;譚偉;李天真;劉思嘉
• 申請（專利權）人: 江蘇師范大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P35/00;A61P13/08;A61K31/5365;B01J31/02
• 代理公司: 北京淮海知識產權代理事務所(普通合伙) 32205
• 代理人: 華德明

本發明公開了一種手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法，所述化合物如式(1)所示；所述合成方法以2?吲哚甲醇與硝酮作為反應原料，以甲苯作為反應溶劑，加入無水硫酸鈉，在手性磷酸和六氟異丙醇催化下攪拌反應，TLC跟蹤反應至完全，過濾、濃縮、純化即制得式1化合物；其中，2?吲哚甲醇、硝酮的反應摩爾比為1:1至2:1；反應溫度為20?30℃；本發明的一種手性吲哚并噁嗪酮化合物，具有一定的細胞毒活性，在新型抗腫瘤藥物研發中具有應用價值。本發明的合成方法有極高的對映選擇性，反應過程溫和，適宜工業化大規模生產，拓寬了該方法的適用范圍；采用較多種類的底物作為反應物，獲得結構多樣性和復雜性的產物，且產率高。

技術領域

本發明屬于有機化學合成領域，具體是一種手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法。

背景技術

手性吲哚并環具有多種生物活性，例如：文獻ACS Med.Chem.Lett.,2014,5,1334報道了該類化合物可以作為S1P1受體拮抗劑；文獻Org.Lett.,2009,11,329報道了該類化合物可以作為具有抗瘧活性；文獻Drug Metab.Dispos.2012,40,2354報道了該類化合物可以作為雄激素受體調節劑。

手性吲哚并環化合物在生命科學領域有著廣泛的應用前景，同時由于藥物分子中起生物活性作用的往往是消旋體中的一種對映異構體，所以人們迫切地需要設計新型的手性吲哚并環化合物，并發展高效合成這些手性吲哚并環化合物的方法。目前，現有技術中的手性吲哚并環化合物，對PC-3人體前列腺癌細胞不敏感，細胞毒活性較弱；且這些手性吲哚并環化合物在合成時，反應條件激烈，容易誤操作，甚至引發安全事故，間接造成了成本高，產率低，且對映選擇性較低。

發明內容

本發明的目的是提供一種手性吲哚并噁嗪酮化合物，該類化合物對PC-3人體前列腺癌細胞具有一定的細胞毒活性。本發明的另一個目的是提供上述手性吲哚并噁嗪酮化合物的合成方法，該方法反應條件溫和、成本低，產率高，對映選擇性高。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：一種手性吲哚并噁嗪酮化合物，其化學結構式(式1)如下所示：

式中，R選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素中的一種；R¹選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基中的一種；R²選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基中的一種；R³選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基中的一種；R⁴選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基中的一種。

本發明還提供了一種手性吲哚并噁嗪酮化合物的合成方法，具體步驟如下：

以2-吲哚甲醇與硝酮作為反應原料，以甲苯作為反應溶劑，加入無水硫酸鈉，在手性磷酸和六氟異丙醇催化下攪拌反應，TLC跟蹤反應至完全，過濾、濃縮、純化即制得式1化合物；其中，2-吲哚甲醇、硝酮的反應摩爾比為1:1至2:1；反應溫度為20-30℃；

所述的2-吲哚甲醇的結構式為式中，R選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素中的一種；R¹選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基中的一種；R²選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基中的一種；

所述的硝酮的結構式為式中，R³選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基中的一種；R⁴選自氫、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基中的一種。

其反應路線如下：