[發明專利]一種AMG837及手性γ-甲基苯戊醇的合成方法

有效

• 申請號: 202011244915.9
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112250567B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 郭昌;常西浩;彭凌子
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07C59/68
• 分類號: C07C59/68;C07C51/09;C07C33/20;C07C29/17
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明公開了一種AMG837及手性γ?甲基苯戊醇的合成方法，以消旋的炔丙基碳酸酯和甲烷三甲酸酯化合物為起始原料，以雙?(1,5?環辛二烯)鎳金屬為催化劑，手性膦試劑為配體，路易斯酸為添加劑，在堿的協助下分別經過不對稱炔丙基化反應?水解反應?脫羧反應以及不對稱炔丙基化反應?水解反應?脫羧反應?氫化反應?還原反應兩條合成路線，均以高收率、高對映選擇性及克級規模精準、快速地合成了AMG837及手性γ?甲基苯戊醇化合物。本發明不僅成功開發了AMG837及手性γ?甲基苯戊醇的合成方法，很容易制得高產率、高光學純度的AMG837及手性γ?甲基苯戊醇化合物，同時該方法同樣具有生物醫學實用性和工業應用前景。

技術領域

本發明屬于不對稱有機合成技術領域，具體涉及一種AMG837及手性γ-甲基苯戊醇的合成方法。

背景技術

當今社會，隨著經濟的快速發展以及人們生活水平的提高，人類健康正面臨著各種疾病的威脅。其中，全球目前有接近3億的糖尿病患者，并且還在以較快的速度不斷增加，2型糖尿病(T2DM)的流行給全世界的醫療保健系統帶來了巨大壓力。2型糖尿病表現為多種代謝缺陷，其中最突出的是身體組織對胰島素作用的抵抗力增強，以及胰腺對葡萄糖負荷的胰島素分泌反應顯著降低。針對這兩個缺陷中的后者，磺酰脲類胰島素促分泌劑抑制了胰島β細胞中存在的ATP敏感性鉀通道，并引起胰島素釋放的持續升高。但這種增加胰島素分泌的機制對血漿葡萄糖水平不敏感，并可能導致過度釋放，導致低血糖癥，并伴有出汗，神經質，頭暈和神志不清的癥狀。而游離脂肪酸增加胰島素分泌的能力已經在體外和體內進行了廣泛的研究。通過鑒定，GPR40作為胰島表達的游離脂肪酸受體，可以促進胰島β細胞鈣離子內流，分泌胰島素，同時起到抑制血糖升高的作用。值得注意的是，GPR40引起的胰島素分泌增加，僅在葡萄糖水平升高的時候存在。而AMG837作為GPR40激動劑，可以通過激活GPR40 受體實現控制血糖的目的，因此開發AMG837的合成方法具有非常廣泛的藥用價值。

也正是因為它令人感興趣的生物學特性，因此AMG837的不對稱合成研究在商業和科學上都引起了廣泛的關注。目前為止，關于AMG837的合成方法已經有若干條路線的報道(CN110590767、Org.Lett.2011,13,952.、Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7532.、Bioorg.Med. Chem.Lett.2012,22,1267.)，但是這些方法存在合成路線較長、產率較低、對映選擇性較差、需要進行手性拆分或較難實現放大量制備等問題，因此，探索從簡單易得的消旋分子骨架出發，以立體選擇性方式針對性的快速制備AMG837的新型合成路線是非常有必要的。

γ-甲基苯戊醇又名玫瑰花醇，是常用的玫瑰香系列香精香料。也正是由于其非同尋常的香氣以及持久性，因此在高檔的日用品及護膚品中得以廣泛的應用。而眾所周知，在構型相反的化合物之間，氣味閾值會存在顯著的差異，因此手性γ-甲基苯戊醇的合成在香精香料的應用上具有廣泛的商業前景。但是，由于缺乏有效的手性γ-甲基苯戊醇對映選擇性合成方法，因此目前市場主要使用消旋的γ-甲基苯戊醇作為香料添加劑。盡管目前關于手性γ-甲基苯戊醇的合成已有相關報道(Chirality2011,23,761.、Acs Catal.2016,6,8342.、Org.Lett.2019,21, 3247.)，但是由于存在合成路線較長、產率較低或較難實現工業化制備等缺點，開發以立體選擇性方式快速制備手性γ-甲基苯戊醇的新型合成路線是非常有必要的。

發明內容

本發明的目的是提供一種AMG837及手性γ-甲基苯戊醇的合成方法，從而解決現有技術中存在的上述問題。

本發明AMG837的合成方法，包括如下步驟：