[發明專利]一種AMG837及手性γ-甲基苯戊醇的合成方法

有效

• 申請號: 202011244915.9
• 申請日: 2020-11-10
• 公開（公告）號: CN112250567B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 郭昌;常西浩;彭凌子
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07C59/68
• 分類號: C07C59/68;C07C51/09;C07C33/20;C07C29/17
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

1.一種AMG837的合成方法，其特征在于：

以消旋的炔丙基碳酸酯和甲烷三甲酸酯化合物為起始原料，以雙-(1,5-環辛二烯)鎳金屬為催化劑，手性膦試劑為配體，在堿的協助下分別經過不對稱炔丙基化反應、水解反應以及脫羧反應，合成了目標產物AMG837；合成路線如下所示：

式中：*代表手性碳原子；取代基R¹選自甲基、乙基、叔丁基；取代基R²選自甲基、乙基、芐基；

所述堿為碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鉀或氫化鈉；

所述手性膦試劑為(R或S)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、(R或S)-5,5'-雙(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-聯苯、(R或S)-2,2'-雙[二(4-甲基苯基膦)]-1,1'-聯萘或(R或S)-5,5'-雙(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧雜環。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

步驟1：氬氣氛圍下，將雙-(1,5-環辛二烯)鎳金屬催化劑與手性膦配體在有機溶劑中混合預攪15分鐘，隨后在氬氣保護下，將消旋的炔丙基碳酸酯化合物A、甲烷三甲酸酯化合物B、堿加入到混合體系中，在室溫至50℃條件下反應12～96小時，薄層色譜點板確定反應終點；隨后將該反應體系用乙酸乙酯稀釋，并加水萃取，然后將水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，然后通過柱層析分離得到不對稱炔丙基化產物C；

步驟2：空氣環境下，將不對稱炔丙基化產物C置于有機溶劑中攪拌，并向反應體系中加入氫氧化鈉水溶液，隨后將混合物在室溫至80℃下攪拌，并通過TLC監測；當反應體系中沒有起始原料時，真空除去揮發物，向反應體系中加入乙酸并加熱至回流條件下反應6～12小時；待反應結束后，將乙酸真空濃縮，將該反應體系用乙酸乙酯稀釋并加水萃取，然后將水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，然后通過柱層析分離得到AMG837或其對映異構體。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：

步驟1中，雙-(1,5-環辛二烯)鎳金屬催化劑、手性膦配體與甲烷三甲酸酯化合物B的摩爾比為0.1:0.12:1；甲烷三甲酸酯化合物B與消旋的炔丙基碳酸酯化合物A的摩爾當量比為1:1～3；甲烷三甲酸酯化合物B與堿的摩爾比為1:1～3。

4.一種手性γ-甲基苯戊醇的合成方法，其特征在于：

以消旋的炔丙基碳酸酯和甲烷三甲酸酯化合物為起始原料，以雙-(1,5-環辛二烯)鎳金屬為催化劑，手性膦試劑為配體，路易斯酸為添加劑，在堿的協助下分別經過不對稱炔丙基化反應、水解反應、脫羧反應、氫化反應以及還原反應，合成了目標產物手性γ-甲基苯戊醇化合物；反應路線如下所示：

式中：*代表手性碳原子；取代基R³選自甲基、乙基、叔丁基；取代基R⁴選自甲基、乙基、芐基；

所述堿為碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鉀或氫化鈉；

所述手性膦試劑為(R或S)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、(R或S)-5,5'-雙(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-聯苯、(R或S)-2,2'-雙[二(4-甲基苯基膦)]-1,1'-聯萘或(R或S)-5,5'-雙(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧雜環；

所述路易斯酸為三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鐿或三氟甲磺酸鈧。