[發明專利]一種合成溴莫普林中間體4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的方法

在審

• 申請號: 202011243200.1
• 申請日: 2020-11-09
• 公開（公告）號: CN112321416A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 李小軍
• 申請（專利權）人: 李小軍
• 主分類號: C07C51/41
• 分類號: C07C51/41;C07C51/02;C07C51/43;C07C65/21;C07C27/02;C07C65/03;C07C67/10;C07C69/92
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本發明涉及二氫還原酶抑制劑溴莫普林中間體4?溴?3,5?二甲氧基苯甲酸的合成方法。其包含下列步驟：在水溶液中，將4?溴?3,5?二甲氧基苯甲酸用液堿調節PH為堿性，通氯甲烷進行甲基化反應，再升溫回流脫甲醇，最后酸化、重結晶、烘干得到4?溴?3,5?二甲氧基苯甲酸，重量收率94％，液相全面積含量97％。本工藝原料便宜、工藝簡單，經濟效益好，基本無三廢產生，綠色環保，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥溴莫普林合成領域，尤其涉及一種中間體4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的合成方法。

背景技術

溴莫普林(Brodimoprim)是羅氏公司研制開發的二氫葉酸還原酶抑制劑,由于其優良的藥物動力學性質和高達90％的生物利用度,成為抗菌藥物的新成員。臨床研究表明,在治療革蘭陽性菌和革蘭陰性菌引起的呼吸道感染包括細菌性咽炎、扁桃體炎、竇炎、中耳炎和支氣管炎等方面有較好的療效,尤其適用于兒童。4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸是其主要的中間體，目前常規的合成方法都是采用硫酸二甲酯為甲基化試劑，將4-溴-3,5-二羥基苯甲酸與硫酸二甲酯混合，滴加液堿保持pH為9-10，再緩慢升溫至95℃回流。中控合格后，趁熱過濾，調節pH為酸性，降溫析晶得到產品。但是目前的工藝存在三個問題：①硫酸二甲酯原子利用率差，單耗大，單價昂貴，導致了總的原料成本過高，工業化經濟效益差。②用硫酸二甲酯甲基化時，苯環上的兩個羥基容易出現反應不徹底(即一個羥基甲基化，另一個羥基沒有)，需要延長反應時間，反應速度慢，時間成本高。③硫酸二甲酯屬高毒類化學品，受熱分解釋放出一定量二氧化硫或其他硫化物氣體，毒性較大，對車間環境造成了極大污染，增加了環保壓力，對職工身體健康也造成了極大的危害。

發明內容

針對現有工藝經濟效益差、反應不徹底以及環保問題，本發明提供了一種4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸的合成方法。

為達到上述發明目的，本發明實施例采用了如下技術方案：

a、堿溶：將水加入到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸中，攪拌成漿狀，70-95℃下，用液堿調節PH為8.0-11.0，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸鈉鹽溶液；

b、醚化：在高壓釜內加入堿溶料液，加入催化劑和料液重量0.08-0.2倍的甲醇，置換好后邊升溫邊通入氯甲烷，控制溫度75-95℃，釜內壓力0.2-0.8Mpa，補加液堿維持釜內pH為8-10，中控至原料1.0％，得到4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液；

c、皂化：向醚化液中加入液堿及適量水，升溫至85-95℃，回流保溫中控脫甲醇，至醚酯含量＜1％；

d、酸化：向皂化液中加入適量甲苯，升溫至65-85℃，緩慢滴加鹽酸酸化至pH為1-5，降溫過濾，濾餅加水升溫至90-95℃攪拌0.5-1h，再次降溫至0-5℃析晶，過濾后得到濕品烘干。

相對于現有技術，本發明提供的4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸合成方法，通過采用更加便宜的一鹵代烷進行甲基化，極大程度的降低了原料成本。通過加入表面活性劑作為相轉移催化劑，促進了鹵代烷與水的接觸。通過加入甲醇的方式，極大程度的抑制了鹵代烷的水解，避免了原料浪費。由于一鹵甲烷反應活性較高，使得甲基化反應速度加快，反應可以進行完全。環保方面，整個系統密閉，車間操作環境較好，母液分液后，甲苯可以循環利用，水相濃縮出氯化鈉，副產氯化鈉純度98％，基本無三廢產生。該合成工藝成本低，反應徹底，綠色環保，適宜工業化生產。

優選地，所述步驟a中，水的加入量為4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸重量的2.0倍。

優選地，所述步驟a中堿溶溫度為83-87℃，以保證堿溶徹底。

優選地，所述步驟a中堿溶料液pH為9.3-10.0，pH過高會導致氯甲烷水解過多。