[發(fā)明專利]含吲唑結(jié)構(gòu)的咪唑類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011238113.7
• 申請(qǐng)日: 2020-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN112266378B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金學(xué)軍;金成華;郭振;王晶瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 延邊大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 瞿曉晶

本發(fā)明涉及含吲唑結(jié)構(gòu)的咪唑類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述咪唑類衍生物為結(jié)構(gòu)式如式(I)所示的含吲唑結(jié)構(gòu)的咪唑類化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。本發(fā)明所述含吲唑結(jié)構(gòu)的咪唑類衍生物具有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1受體激酶(ALK5)抑制活性，能夠抑制TGF?β誘導(dǎo)的EMT樣過程，對(duì)惡性膠質(zhì)瘤具有潛在抗癌作用，可用于治療涉及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)樣過程的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含吲唑結(jié)構(gòu)的咪唑類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)是具有多種功能、多向調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，屬于一類細(xì)胞因子超家族，其中包括TGF-βs(TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3)、活化素(activins)、抑制素(inhibins)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)。

TGF-β的信號(hào)的傳導(dǎo)需要通過兩種類型的單跨膜絲氨酸(serine)/蘇氨酸(threonine)受體激酶，這兩種受體激酶分別為type I受體和type II受體 (簡(jiǎn)稱，TβR-I和TβR-II)。首先TGF-β與type II受體結(jié)合成二聚體，接著募集兩個(gè)type I(或活化素受體樣激酶5，簡(jiǎn)稱，ALK5)受體。被TGF- β活化的type II受體使ALK5在GS區(qū)域的絲氨酸和蘇氨酸殘留物過磷酸化，產(chǎn)生Smad蛋白并活化ALK5。被活化的ALK5使Smad2和Smad3蛋白磷酸化，從而與受體分離，接著與共同調(diào)節(jié)劑Smad4接合成異聚物。這種Smad 復(fù)合物轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，與特異性DNA結(jié)合來調(diào)節(jié)數(shù)百種基因表達(dá)，例如影響多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡和分化、以及免疫調(diào)節(jié)等。

在各種癌癥的晚期，腫瘤細(xì)胞和腫瘤內(nèi)基質(zhì)細(xì)胞一般過度表達(dá)TGF-β。這引起血管生成與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的刺激、免疫系統(tǒng)的抑制和腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用增加(MHojo，T Morimoto，M Malcuccio，et al.Nature 1999， 397：530-534)。這樣腫瘤細(xì)胞變得更有侵襲性，轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)側(cè)器官(Y Maehara， Y Kakeji，A Kabashima，et al.Role oftransforming growth factor-β1 in invasion and metastasis in gastriccarcinoma.J.Clin.Oncol.1999，17(2)：607-614)。

ALK5是TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵性節(jié)點(diǎn)，抑制ALK5與底物 Smad2/Smad3的結(jié)合或?qū)Φ孜锏牧姿峄饔镁涂梢宰钄嘣撔盘?hào)向細(xì)胞核的傳導(dǎo)。因此，尋找強(qiáng)效、選擇性抑制劑是目前國(guó)外研究熱點(diǎn)之一。