[發明專利]一種化合物用于預防或治療移植物抗宿主病的用途

在審

• 申請號: 202011235745.8
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN112773802A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 山松;余金迪;潘德思;辛利軍;王世剛;張鈺
• 申請（專利權）人: 深圳微芯生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61K45/06;A61K31/573;A61P37/06;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;李志強

本發明涉及一種化合物用于預防或治療移植物抗宿主病的用途，特別是式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療移植物抗宿主病(GVHD)的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及一種化合物在制備用于預防或治療移植物抗宿主病(GVHD)的藥物中的用途。

背景技術

移植物抗宿主病(GVHD)是同種異體造血干細胞移植(HSCT)后最常見的并發癥。盡管有強力的免疫抑制預防，甚至當供體是完全匹配的(HLA相同的)兄弟姐妹時，也可以發生GVHD。這是受體的抗原呈遞細胞和供體的成熟細胞之間相互作用的結果。移植物中的免疫細胞也會對宿主組織造成免疫損害，并引起非疾病復發性的死亡。GVHD在接受移植并長期生存的患者中的發生率在20-80％之間，是臨床移植手術需要關注的常見問題。根據中華醫學會血液學分會的數據，中國每年接受異基因骨髓移植的患者超過5000例，所有患者都需要接受GVHD的預防和治療。

GVHD按照發生時間通常分為急性GVHD(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)。aGVHD通常發生在移植后3個月內，最遲6個月內發生，aGVHD主要涉及的三種器官是皮膚、胃腸道和肝；而在移植6個月以后的任何時間段都有可能發生cGVHD，cGVHD攻擊的屏障組織包括眼、口、腸或生殖器粘膜區以及閉塞性細支氣管炎中涉及粘膜的上皮屏障。接受移植的患者采用免疫抑制治療的中位時間通常需要2-3年。

aGVHD的一線治療采用腎上腺皮質激素甲基強的松龍靜脈注射，激素治療無效的患者采用二線治療包括他克莫司或麥考酚酸酯或與甲基強的松龍聯用。小分子靶向藥物JAK抑制劑Ruxolitinib最近獲批用于急性期的二線治療但是在國內還沒有上市。GVHD出現越早，預后越差，因此臨床需要積極處理。

cGVHD治療的標準一線方案為早期開始給予強的松龍和硫唑嘌呤聯用，并逐漸減量，如患者不耐受，也可采用強的松龍聯合環孢素。二線治療則可以選用他克莫司或利托昔單抗或伊馬替尼或噴司他汀等，二線藥物單藥無效時優先考慮二線藥物之間的聯合。進入三線治療選擇的藥物更少，可以采用沖擊劑量的激素治療或麥考酚酸酯或甲氨喋呤等。

T淋巴細胞活化是誘導GVHD發生、發展的首要環節，移植前接受放化療及移植后的GVHD均會造成TEC的損傷導致標準的中心耐受機制受限，無法去除反應性T、B淋巴細胞，尤其幼稚T淋巴細胞(未經歷抗原)誘導更嚴重的GVHD。aGVHD的發生可能涉及JAK/STAT及NK-κB通路對GVHD的炎癥介質和T淋巴細胞亞群的調節。

仍需要用于預防或治療移植物抗宿主病(GVHD)的藥物，尤其是用于改善移植物抗宿主病(GVHD)患者的存活率或體重的增長的藥物。

發明內容

本發明的目的是提供用于預防或治療移植物抗宿主病(GVHD)的藥物。本發明的另一個目的是提供用于改善移植物抗宿主病(GVHD)患者的存活率或體重的增長的藥物。

在一個方面，本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療移植物抗宿主病(GVHD)的藥物中的用途，

其中，

R1為鹵素，

R2為鹵素，

R3選自C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，

R4選自-CN或鹵素，

X1選自O、S、NH或CH₂，

X2選自O、S、NH或CH₂，

Q1選自NH、CH₂、O或S，

Q2選自NH、CH₂、O或S，