[發明專利]一種酶催化合成手性亞砜化合物的方法

在審

• 申請號: 202011233815.6
• 申請日: 2020-11-07
• 公開（公告）號: CN112195200A
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 韓嘉欣;萬洪善;高文政
• 申請（專利權）人: 韓嘉欣
• 主分類號: C12P11/00
• 分類號: C12P11/00;C12N9/20
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發明是一種酶催化合成手性亞砜化合物的方法，該方法以南極假絲酵母脂肪酶B進行酶催化生產亞砜；合成反應以乙酸乙酯為溶劑，以官能化的硫化物和過氧化氫或尿素過氧化氫為氧化物為原料合成得到亞砜化合物。本發明方法采用脂肪酶CALB介導的亞砜氧化提供了溫和的反應條件，較低的毒性和綠色氧化劑，從而確保該方法具有成本效益和環境友好性。此外，即使位阻高并且苯環連接在給電子基團上，提高了產率和轉化率高，沒有副產品。

技術領域

本發明涉及一種化合的物合成方法，特別是一種酶催化合成手性亞砜化合物的方法。

背景技術

關于手性亞砜合成的重要性，許多文獻集中在光學活性亞砜的合成上。該方法學主要涵蓋通過化學或酶促動力學拆分和前體親核取代的方式進行催化不對稱亞砜氧化。與在Michael加成反應和Diels-Alder反應中與非外消旋亞砜有關的化學方法相比，酶催化法更為有效。由于它們是環境友好的，并且能夠表現出高的立體選擇性和區域選擇性，以及提供更溫和的反應條件，因此具有吸引力。

作為含硫的模型底物，苯烷基硫化物可以通過BV單加氧酶(BVMOs)轉化為相應的亞砜和砜，并且該底物已廣泛用于BVMOs研究。例如，BVMOAFL21011，BVMOFL61911和BVMO0412對底物表現出較強的活性，但它們最喜歡的催化途徑卻不同。更詳細地，BVMOAFL210傾向于將產生的亞砜進一步氧化成相應的砜，而BVMO4傾向于未取代的芳基硫化物。另外，它能夠轉化在對位(甲基和氟)或間位(氯)含有小的取代基的底物。

亞砜轉化成砜的步驟不易控制。

制備手性β-羰基亞砜的主要途徑是亞砜陰離子和醚的縮合。當被氯過氧化物酶(CPO)催化時，β-羰基硫醚(R₁COCH₂SR₂)被氧化為手性亞砜，所有產物均為R-異構體。關于一系列丙酮基硫醚(R₁＝CH₃)，空間位阻對轉化率的影響比對旋光度(ee)的影響更大。

催化過程中，CPO易被氧化而失活。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種新的酶催化合成手性亞砜化合物的方法，該方法可以提高亞砜化合物轉化率，產率和純度，且不受底物取代基團空間位阻和電子效應影響，擴大底物范圍。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種酶催化合成手性亞砜化合物的方法，其特點是：該方法以南極假絲酵母脂肪酶B進行酶催化生產亞砜；合成反應以乙酸乙酯為溶劑，以官能化的硫化物和過氧化氫或尿素過氧化氫為氧化物為原料合成得到亞砜化合物。

本發明所述的一種酶催化合成手性亞砜化合物的方法，其特征在于，其步驟如下：

(1)硫化物的合成：將去離子水、碳酸鉀、官能化的苯酚和碘乙烷添加到裝有磁力攪拌器的微波瓶中，每100mL離子水中加入碳酸鉀1.1－1.3eq、官能化的苯酚18－22g、碘乙烷按1.4－1.6eq；微波實驗在135℃－145℃的溫度下進行；前5－6分鐘后，通過薄層色譜在紫外下監控反應或用碘染色；當產物中仍有原料時，則將反應再保留5－10分鐘；用水和二乙醚Et₂O沖洗微波瓶；再次用Et₂O萃取水相；將有機相加回到漏斗中，并用水和鹽水洗滌；然后將有機相用硫酸鎂干燥并過濾；干燥有機相通過旋轉蒸發儀蒸發；壓力從500mbar開始，然后在用DCM/戊烷汽提產品時降低壓力；

(2)芐乙基硫化物的合成：將去離子水、氫氧化鈉、芐硫醇碘乙烷在室溫下混合攪拌24小時，每100mL去離子水中加入氫氧化鈉1.1－1.3eq、芐硫醇18－22g、碘乙烷2.8－3.2eq；然后在UV燈下通過TLC檢查反應；萃取和旋轉蒸發步驟與上述硫化物相同；