[發明專利]一種合成(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法

有效

• 申請號: 202011232190.1
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN112174837B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 陳劍戈;楊進
• 申請（專利權）人: 暨明醫藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C213/06
• 分類號: C07C213/06;C07C217/58
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 宋秀蘭

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種工業化合成一種手性胺：(R)?4?甲氧基?α?甲基苯乙胺的新方法。本發明從容易獲得的手性源化合物1出發，一步合成吖啶中間體化合物2；化合物2選擇性還原得化合3；化合物3經過脫保護、成鹽純化、游離得目標產物。本發明的合成方法反應步驟少，中間體不需要進一步純化，僅在最后一步純化即可得到高純度產品，具有較好的工業化前景。

技術領域

本發明涉及涉及醫藥化工領域，具體涉及一種合成一種手性胺：(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法。

背景技術

(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺是一種重要的手性胺片段，是哮喘治療藥物福莫特羅(Formoterol)和卡莫特羅(Carmoterol)的手性中間體。可以用于工業化的合成手性純的(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的方法較少。

早期文獻(Journal of Medicinal Chemistry,1973.Vol.16,480-483)報道的方法是通過手性α-甲基芐胺和4-甲氧基苯丙酮脫水縮合形成亞胺，然后該亞胺在Raney-Ni催化下選擇性的氫化還原，見路線1；由于手性源(R)-α-甲基芐胺的誘導作用，新形成的手型中心主要是R構型；然后通過重結晶除去另外一個次要的非對映體，最后氫化還原脫去手性源，得到手性(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺。該手性誘導方法選擇性不高，需要多次重結晶除去次要的非對映體。兩次氫化都需要用到易燃的鈀催化劑，給生產帶來一定的安全隱患。另外鈀催化劑的成本也較高。

專利US4579854A通過熱力學拆分來合成手型胺。見如下路線2：先合成硝基烯化合物，后兩步還原得到消旋的胺，最后消旋的胺使用手性酸拆分試劑進行化學拆分，得到目標手性胺。該方法合成消旋的胺成本較高，需要兩步還原。其中一步用到金屬鈀催化。另外化學拆分需要用到非天然的手性胺，導致合成成本進一步提高。最后熱力學拆分得到35％產率，但是并沒有報道拆分后的手性純度。

使用叔丁基亞磺酰胺作為手性輔劑進行不對稱誘導也有報道(Bioorganic andMedicinal Chemistry,2017,25(23),6242-6247)，如下路線3。該方法需要用到較貴的手性輔劑R-叔丁基亞磺酰胺，另外還原后的選擇性也較差，需要多次重結晶得到手性純化合物。

通過手性氨基酸產生手性(Synthetic communication,28(11),1935-1945)的方法見如下路線4。該方法原料通過手性L-酪氨酸方便得到，目前市場有銷售。但是手性中間體A和中間體B都不穩定，總產率較低；另外脫掉保護基芐氧羰基(Cbz)需要用到鈀催化的氫化反應，成本較高。

發明內容

本發明的目的是提供一種方法簡單，成本低廉的(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制備方法。

本發明從容易制備的叔丁氧羰基(Boc)保護的手性氨基醇出發，一步合成穩定的吖啶中間體，然后還原開環得到N-叔丁氧羰基(Boc)保護的中間體3，最后脫Boc保護得到目標手性胺。

本發明提供一種(R)-4-甲氧基-α-甲基苯乙胺的制備方法，合成路線如下：

包括以下步驟：

1)N-Boc保護的氨基醇1在醚類溶劑中，和無機堿以及磺酰氯反應，得到環化產物，N-Boc吖啶化合物2；

2)環化吖啶化合物2通過還原開環得到N-Boc保護的手性胺化合物3；

3)化合物3經過酸性試劑脫保護，純化得到目標化合物4。