[發明專利]一種鹽酸咪達唑侖糖漿雜質A和雜質B及其用途

有效

• 申請號: 202011230102.4
• 申請日: 2020-11-06
• 公開（公告）號: CN112441982B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 李超;李逢逢;王飛霞;楊相平;陳亮;許向陽
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;G01N30/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥領域，具體一種鹽酸咪達唑侖糖漿雜質A和雜質B及其用途。鹽酸咪達唑侖糖漿中雜質A、雜質B可用于鹽酸咪達唑侖糖漿在制備或儲存過程中產生的雜質的含量的檢測和控制，控制鹽酸咪達唑侖糖漿中的相關雜質含量符合ICH藥用標準，同時也為工藝條件控制和儲存條件控制提供參考。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體一種鹽酸咪達唑侖糖漿雜質A和雜質B及其用途。

背景技術

鹽酸咪達唑侖糖漿是一種麻醉鎮靜類常用藥物，化學名為1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-苯并二氮雜鹽酸鹽，它是一種短效的苯駢二氮雜類中樞神經系統(CNS)鎮靜劑。苯駢二氮雜類藥物能可逆的與CNSγ-氨基丁酸(GABA)-苯駢二氮復合受體結合而發揮其藥理作用，GABA是中樞系統重要的抑制性傳導遞質。鹽酸咪達唑侖糖漿主要通過口服，用于小兒鎮靜、抗焦慮、失憶及小兒全麻誘導。是ICU短期鎮靜主要藥物之一。其具體化學結構如下所示：

為了保證用藥安全，活性藥物成分中的每一個雜質都必須進行安全性評估，即建立保證安全性的雜質限度。根據人用藥品注冊技術標準國際協調會(ICH)要求，原料藥或其制劑組合物中的單個雜質量如果超過0.05％，應需要報告；單個雜質量如超過0.1％，就需要進行確證；單個雜質量如超過0.15％，則需要有安全性數據支持。

鹽酸咪達唑侖在鹽酸咪達唑侖糖漿(pH為2.9～3.5)中部分以開環形式(中間體I)存在。在放置過程中，中間體I與輔料檸檬酸和檸檬酸鈉相互作用，生成雜質A和雜質B。該雜質在多批次糖漿中均有檢出，雜質A為本品特有的降解雜質，且我們測定了雜質A的校正因子，不在0.8～1.2之間。根據指導原則規定不在該范圍的雜質在計算時建議采用外標法進行計算。因此我們將雜質A作為對照品，用于雜質定位及樣品檢測中雜質的計算。

關于鹽酸咪達唑侖糖漿中雜質的產生，發現制備鹽酸咪達唑侖糖漿的過程中，通過不同的起始原料，通過不同的生產工藝，以及在鹽酸咪達唑侖糖漿的儲存過程中，容易產生各種雜質。因此，需要對新的雜質進行結構確認、含量控制，以滿足藥品制備的要求，為毒理學研究提供基礎，同時也為制劑工藝控制、藥品儲存提供參考。

發明內容

本發明提供了鹽酸咪達唑侖糖漿或其組合物中的雜質A，雜質B及其制備方法，以及作為鹽酸咪達唑侖糖漿或其組合物中質量控制的參照標準品的應用，

本發明提供一種鹽酸咪達唑侖糖漿或其組合物中的雜質A和雜質B，其具體結構如下所示：

本發明進一步提供一種鹽酸咪達唑侖糖漿或其組合物中的雜質A和雜質B的制備方法，包括以下步驟：

將中間體I溶于非質子性溶劑，堿性條件下加入中間體II，反應制備得到雜質A與雜質B。

在制備雜質A、雜質B的一個實施例方案中，中間體I與中間體II反應過程中還包括控制溫度條件進行保溫反應，所述溫度條件選自0～40℃，優選20～30℃。

在制備雜質A、雜質B的一個實施例方案中，所述非質子溶劑選自二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1,4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺或四氫呋喃中的任意一種或多種，優選1,4-二氧六環或四氫呋喃的任意一種。