[發明專利]物理嚴格且相空間重疊最大化的相對自由能計算方法

有效

• 申請號: 202011223844.4
• 申請日: 2020-11-05
• 公開（公告）號: CN112216350B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 鄒俊杰;馬健;溫書豪;賴力鵬
• 申請（專利權）人: 深圳晶泰科技有限公司
• 主分類號: G16C10/00
• 分類號: G16C10/00;G16B15/30
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發明公開一種物理嚴格且相空間重疊最大化的相對自由能計算方法，將分子X、Y進行npt系綜動力學模擬獲得平衡態的結構；確定X、Y兩個分子中相互對應并要保留的原子，和X要消失、Y要生長的原子；根據規則確定要達到物理嚴格所需去除的X和Y各自的角和二面角，和為最大化相空間重疊所需增加到X和Y上的各自的額外二面角；去除X、Y上要消失的原子與保留的原子之間多余的角和二面角作用；增大額外的二面角作用來固定X、Y上要消失的原子與保留的原子之間的結構；統計去除多余角和二面角，以及增加額外二面角所需的自由能，并將此部分自由能計入到X到Y變化的總自由能中。本發明保證自由能微擾計算的物理嚴格性，最大化相空間重疊。

技術領域

本發明屬于藥物設計技術領域，具體涉及一種物理嚴格且相空間重疊最大化的相對自由能計算方法，是針對相對自由能微擾計算的算法補充，使相對自由能微擾計算即能保證物理嚴格，且在此前提下又能保證相空間的重疊最大化。

背景技術

在眾多的藥物設計方法中，自由能微擾計算（RBFEP）是評估藥物小分子和靶點結合強度的一種基于物理的高精度方法， 它可以有效的去除假陽性分子，提高設計成功率，加速新藥研發的進程。基于增強采樣算法，高精度分子力場（Xforce）和嚴謹的數據統計分析方法建立起來的FEP流程，需要在短時間內精確地計算出數百個小分子藥物候選化合物和靶點的結合自由能。XFEP在數十個測試體系和一系列的實際項目中的官能團替換和骨架躍遷計算上的預測誤差（mean unsigned error）均低于1.0 kcal/mol， 預測值和實驗中得到的數據顯示顯著相關性。

在眾多的藥物設計方法中，自由能微擾計算（RBFEP）是評估藥物小分子和靶點結合強度的一種基于物理的高精度方法， 它可以有效的去除假陽性分子，提高設計成功率，加速新藥研發的進程。基于增強采樣算法，高精度分子力場（Xforce）和嚴謹的數據統計分析方法建立起來的FEP流程，需要在短時間內精確地計算出數百個小分子藥物候選化合物和靶點的結合自由能。XFEP在數十個測試體系和一系列的實際項目中的官能團替換和骨架躍遷計算上的預測誤差（mean unsigned error）均低于1.0 kcal/mol， 預測值和實驗中得到的數據顯示顯著相關性。

發明內容

針對上述技術問題，本發明的目的在于提供一種物理嚴格且相空間重疊最大化的相對自由能計算方法。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

物理嚴格且相空間重疊最大化的相對自由能計算方法，包括以下步驟：

步驟A:將兩個要計算相對自由能的分子即分子X和分子Y，進行npt系綜動力學模擬過程，獲得平衡態的結構；

步驟B:確定X、Y兩個分子中相互對應并要保留的原子，和X要消失、Y要生長的原子；根據規則確定要達到物理嚴格所需去除的X和Y各自的角和二面角，和為最大化相空間重疊所需增加到X和Y上的各自的額外二面角；

步驟C:在X變化到Y的相對自由能計算中，增大lambda值，去除X上要消失的原子與保留的原子之間多余的角和二面角作用；減小lambda值，去除Y上要生長的原子與保留的原子之間多余的角和二面角作用；

同時，增大lambda值，增大額外的二面角作用來固定X上要消失的原子與保留的原子之間的結構；減小lambda值，增大額外的二面角作用來固定Y上要生長的原子與保留的原子之間的結構；

步驟D:在相對自由能計算中，統計去除多余角和二面角，以及增加額外二面角所需的自由能，并將此部分自由能計入到X到Y變化的總自由能中。

其中，步驟C中，用于固定的二面角的平衡值取自步驟A中X和Y各自的平衡后結構。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

（1）確保相對自由能微擾計算的物理嚴格性；