[發(fā)明專利]2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011221575.8
• 申請(qǐng)日: 2020-11-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112457218B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃宇;鄭佳安;張曉潔;樊艷茹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 寧夏醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C269/04
• 分類號(hào): C07C269/04;C07C271/22;C07C269/06;C07C271/18;C07D209/48;C07C227/18;C07C227/20;C07C229/26
• 代理公司: 成都極緯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51320
• 代理人: 高蕓

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及2,4?二氨基丁酸衍生物的合成方法。本發(fā)明所提供的2,4?二氨基丁酸及其衍生物合成方法，選用高絲氨酸作為起始原料，首先保護(hù)高絲氨酸的氨基與羧基，經(jīng)光延反應(yīng)引入pht基團(tuán)，再經(jīng)脫芐酯、脫pht、脫Boc基團(tuán)共計(jì)六步即可得到終產(chǎn)物。本發(fā)明提供的合成方法具有較高的反應(yīng)產(chǎn)率，便于分離純化；本發(fā)明反應(yīng)中所得到的中間體均為保護(hù)基修飾氨基酸衍生物，可直接做為藥物中間體或者是其他化合物合成的原料使用，避免了浪費(fèi)；本發(fā)明提供的反應(yīng)條件溫和，便于后期放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

2,4-二氨基丁酸是一種非蛋白二氨基酸，最初由寬葉香豌豆中分離得到。這種非蛋白二氨基酸具有廣泛的生物活性，如抑制纖維肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。2,4-二氨基丁酸其衍生物含有的多個(gè)活性基團(tuán)及四碳結(jié)構(gòu)使其作為中間體在藥物合成中廣泛使用，比如作為中間體合成具有保濕活性的依克多因。

目前，2,4-二氨基丁酸的合成路線可以通過(guò)L-谷氨酰胺的氨基進(jìn)行Cbz(芐氧羰基)保護(hù)，再用二(三氟乙酸)碘苯降解酰胺鍵，之后氫化除去Cbz保護(hù)得到。該方法使用的二(三氟乙酸)碘苯價(jià)格昂貴，且氫化反應(yīng)條件苛刻，實(shí)際應(yīng)用性較差，反應(yīng)路線總收率僅為30％左右。也有報(bào)道以L-乙酰天冬酰胺為原料，利用DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)關(guān)環(huán)后，氫化鈉與Boc(叔丁氧羰基)酸酐在堿性條件下引入Boc基團(tuán)得到活化的雙酰胺中間體，接著先用三乙基硅氫進(jìn)行還原，再在堿性條件下開(kāi)環(huán)，才能得到L-4-氨基-2-乙酰氨基丁酸的合成路線。該路線反應(yīng)收率約為50％，但步驟繁瑣，后處理麻煩，而限制了其應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，反應(yīng)式為：

上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：

a、將高絲氨酸溶于混合溶劑中，加入堿水溶液，于-5～5℃下滴加溶于四氫呋喃的二碳酸二叔丁酯溶液，滴加結(jié)束后，室溫下反應(yīng)12～48h；反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液用石油醚萃取，-5～5℃下調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH到1～5，乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮有機(jī)層，柱層析分離得到中間體1；

b、將中間體1、三乙胺混勻于有機(jī)溶劑中，回流條件下滴加溴化芐，滴加結(jié)束后，反應(yīng)4～8h；反應(yīng)液除去有機(jī)溶劑后加入水，用乙酸乙酯萃取，濃縮有機(jī)層；有機(jī)層依次經(jīng)5％的檸檬酸水溶液洗滌、飽和氯化鈉溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，柱層析分離得到中間體2；

c、將中間體2、鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦混勻于無(wú)水溶劑中，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，于-5～5℃下滴加DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)，滴加結(jié)束后，室溫下反應(yīng)18～48h，反應(yīng)液除去無(wú)水溶劑，柱層析分離得到中間體3；

d、將中間體3、LiOH(氫氧化鋰)混勻于混合溶劑中，室溫下反應(yīng)3～6h；反應(yīng)液除去混合溶劑，于-5～0℃下調(diào)節(jié)pH值至1～5，依次經(jīng)二氯甲烷萃取、飽和氯化鈉溶液洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥后，柱層析分離得到中間體4；

e、將中間體4溶解于無(wú)水溶劑中，加入80％水合肼，加熱回流8～16h；反應(yīng)液冷卻至室溫除去固體，收集濾液并除去無(wú)水溶劑，柱層析分離得到中間體5；

f、將中間體5混勻于溶劑中，加入三氟乙酸，反應(yīng)0.3～1h；反應(yīng)液除去溶劑，加入乙酸乙酯，放置10～50分鐘后濾出固體，得到2,4-二氨基丁酸三氟乙酸鹽；

或者，

g、將中間體5混勻于鹽酸乙醇中，反應(yīng)0.3～1h；反應(yīng)液除去溶劑后，用甲基叔丁基醚洗滌，放置10～50分鐘后濾出固體，得到2,4-二氨基丁酸乙酯。

上述2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，步驟a所述高絲氨酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1～1:2。