[發明專利]2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 202011221575.8
• 申請日: 2020-11-05
• 公開（公告）號: CN112457218B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 黃宇;鄭佳安;張曉潔;樊艷茹
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22;C07C269/06;C07C271/18;C07D209/48;C07C227/18;C07C227/20;C07C229/26
• 代理公司: 成都極緯知識產權代理有限公司 51320
• 代理人: 高蕓

1.2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：

a、將高絲氨酸溶于混合溶劑中，加入堿水溶液，于-5～5℃下滴加溶于四氫呋喃的二碳酸二叔丁酯溶液，滴加結束后，室溫下反應12～48h；反應結束后，濃縮反應液用石油醚萃取，-5～5℃下調節反應液pH到1～5，乙酸乙酯萃取，萃取液經飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥后，濃縮有機層，柱層析分離得到中間體1；

b、將中間體1、三乙胺混勻于有機溶劑中，回流條件下滴加溴化芐，滴加結束后，反應4～8h；反應液除去有機溶劑后加入水，用乙酸乙酯萃取，濃縮有機層；有機層依次經5％的檸檬酸水溶液洗滌、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥后，濃縮，柱層析分離得到中間體2；

c、將中間體2、鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦混勻于無水溶劑中，通入氮氣保護，于-5～5℃下滴加偶氮二甲酸二異丙酯，滴加結束后，室溫下反應18～48h，反應液除去無水溶劑，柱層析分離得到中間體3；

d、將中間體3、氫氧化鋰混勻于混合溶劑中，室溫下反應3～6h；反應液除去混合溶劑，于-5～0℃下調節pH值至1～5，依次經二氯甲烷萃取、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥后，柱層析分離得到中間體4；

e、將中間體4溶解于無水溶劑中，加入80％水合肼，加熱回流8～16h；反應液冷卻至室溫除去固體，收集濾液并除去無水溶劑，柱層析分離得到中間體5；

f、將中間體5混勻于溶劑中，加入三氟乙酸，反應0.3～1h；反應液除去溶劑，加入乙酸乙酯，放置10～50分鐘后濾出固體，得到2,4-二氨基丁酸三氟乙酸鹽；

或者，

g、將中間體5混勻于鹽酸乙醇中，反應0.3～1h；反應液除去溶劑后，用甲基叔丁基醚洗滌，放置10～50分鐘后濾出固體，得到2,4-二氨基丁酸乙酯。

2.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟a所述高絲氨酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1～1:2；所述反應的混合溶劑為乙醇與水的混合物；其中，乙醇的體積百分比為20％～80％；所述堿水溶液的濃度為0.5mol/L～5mol/L；所述柱層析的洗脫劑是二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，其體積比為1:1～1:5。

3.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟b所述中間體1、三乙胺、溴化芐的摩爾比為1:1:1～1:4:2。

4.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟c所述中間體2、鄰苯二甲酰亞胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯的摩爾比為1:1:1:1～1:2:4:4。

5.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟d所述中間體3與氫氧化鋰的摩爾比為1:1～1:20。

6.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟b、c和d所述柱層析的洗脫劑是石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，其體積比為5:1～1:2。

7.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟e所述中間體4與80％水合肼的摩爾比為1:1～1:10。

8.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟e所述柱層析的洗脫劑是甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑，其體積比為5:1～1:2。

9.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟f所述中間體5與三氟乙酸的摩爾比為1:1～1:10。

10.根據權利要求1所述的2,4-二氨基丁酸衍生物的合成方法，其特征在于：步驟g所述中間體5與鹽酸的摩爾比為1:1～1:20。