[發明專利]一種替諾福韋艾拉酚胺的化學拆分方法

在審

• 申請號: 202011220456.0
• 申請日: 2020-11-05
• 公開（公告）號: CN112457345A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 毛偵軍
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07B57/00
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發明提供一種替諾福韋艾拉酚胺的化學拆分方法，包括以下步驟：以替諾福韋艾拉酚胺消旋體和D?蘋果酸為原料，以乙腈和水為反應溶劑，氮氣保護下，在70～90℃反應3～10小時，常溫下析出固體，繼續降溫養晶，得D?蘋果酸鹽；將上述D?蘋果酸鹽經過弱堿水解、萃取、及低溫晶種誘導析晶，得替諾福韋艾拉酚胺晶體。本發明的拆分方法，將替諾福韋艾拉酚胺先與D?蘋果酸反應成鹽，完成拆分，再將D?蘋果酸鹽經水解、萃取、晶種誘導析晶，得到替諾福韋艾拉酚胺晶體。反應過程條件溫和，工藝簡單，操作便捷，通用性強，適合大規模生產；得到的目標產物收率和純度高、性能穩定，能夠有效保證由其制得的藥物的藥效，提高治療效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種替諾福韋艾拉酚胺的化學拆分方法。

背景技術

替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF)是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，由吉利德公司原研而成。與吉利德的另一種抗病毒藥物替諾福韋酯(TDF)相比，替諾福韋艾拉酚胺僅為后者的十分之一劑量就能達到極好的抗病毒效果，同時可改善腎功能和骨骼方面參數。替諾福韋艾拉酚胺單方片劑25mg每日一次用于治療伴有代償性肝病的慢性乙肝病毒感染者，對于乙肝治愈率高達94％，這藥是目前唯一可以治愈乙肝的藥，也被稱為史上最強乙肝新藥。((a)Becker,M.W.；Chapman,H.H；Cihlar,T；et al.Prodrugs ofphosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same:WO,208241[P].2002-01-31；(b)Agarwal,K.；Fung,S.K.；Nguyen,T.T.；et al.Twenty-eight day safety，antiviral activity,and pharmacokinetics of tenofoviralafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection[J].J Hepat,2015,62(3):533-540.；(c)Buti,M.；Gane,E.；Seto,W.K.；et al.Tenofovir alafenamide versustenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection:a randomised,double-blind,phase3,noninferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):196-206。)

由于替諾福韋艾拉酚胺具有多個手性中心，因此在合成過程中對于手性的拆分和選擇尤為重要。現有技術中的拆分方法，工藝條件苛刻，難以控制；且拆分效果差，造成目標產物純度低，影響結晶性能和藥效，且不適用于大規模生產。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供一種替諾福韋艾拉酚胺的化學拆分方法，其反應條件溫和、通用性強、適用于大規模生產，且產物收率和純度高，性能穩定。

一種替諾福韋艾拉酚胺的化學拆分方法，包括以下步驟：

(1)以替諾福韋艾拉酚胺消旋體和D-蘋果酸為原料，以乙腈和水為反應溶劑，氮氣保護下，在70～90℃反應3～10小時，常溫下析出固體，繼續降溫養晶，得D-蘋果酸鹽；

(2)將上述D-蘋果酸鹽經過弱堿水解、萃取、及低溫晶種誘導析晶，得替諾福韋艾拉酚胺晶體；

反應過程如下：

步驟(1)中：

作為優選，所述替諾福韋艾拉酚胺消旋體和D-蘋果酸的摩爾比為(1～2.5)：1；進一步優選為(1.5～2.5)：1；更進一步優選為2：1。