[發明專利]雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物的制備方法與用途

有效

• 申請號: 202011219502.5
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112402382B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 陳敏生;蔡延濱;溫展鵬;區彩文
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學珠江醫院
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4184;A61K47/42;A61P9/10;B82Y5/00;B82Y40/00;C07K7/08;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙) 11531
• 代理人: 李宏偉

本發明公開了雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物的制備方法與用途，包括以下步驟：替米沙坦溶于二甲基亞砜得到替米沙坦溶液并加熱備用；制備第一多肽；所述第一多肽中加入磷酸鹽緩沖液，用碳酸鹽溶液調節其酸堿值，并超聲溶解，得到第一多肽溶液；將所述第一多肽溶液加熱至沸騰后冷卻，加入所述替米沙坦溶液，混勻后置于水中反應，得到共組裝水凝膠；最后通過高速離心去除未反應的替米沙坦，凍干后以制得共組裝納米藥物，從而解決針對腎素血管緊張素系統的協同調控，實現在心梗治療中納米藥物的協同作用，另外心梗過程中的心梗區域中AT1R表達上調，使得共組裝納米藥物能富集心梗部位，從而賦予新的納米藥物的靶向性能。

技術領域

本發明屬于納米醫藥技術領域，尤其涉及一種雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物的制備方法與用途，本發明還涉及該藥物的制備方法以及在制備治療心梗藥物中的用途。

背景技術

人體內的腎素-血管緊張素系統(RAS)在心肌梗塞的發生發展中起到了重要作用，該系統的失衡會加速疾病的發展。該系統中存在兩個作用軸，分別是以血管緊張素Ⅱ受體1為靶點的負性作用軸，以及以Mas受體為靶點的正性作用軸。既往已有針對兩軸的研究，如使用替米沙坦和血管緊張素1-7治療心血管疾病，但在心梗治療上，目前還沒有針對RAS雙受體的協同調控的應用，另外由于ARB藥物與血管緊張素1-7的理化性質差異，使得兩者難以單純結合應用。

本發明提出一種了雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物的制備方法與用途，目前未見對此類化合物的任何報道。

發明內容

本發明提出了雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物的制備方法與用途，以解決在心梗治療上，缺乏針對RAS雙受體協同調控藥物的問題，本發明的另一個目的是研究該新型納米藥物改善心梗的用途。

本發明提出雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物的制備方法與用途，包括以下步驟：

替米沙坦溶于二甲基亞砜得到替米沙坦溶液并加熱備用；

制備第一多肽；

所述第一多肽加入磷酸鹽緩沖液，用碳酸鹽溶液調節其酸堿值，并超聲溶解，得到第一多肽溶液；

將所述第一多肽溶液加熱至沸騰后冷卻，加入所述替米沙坦溶液，混勻后置于水中反應，得到共組裝納米水凝膠；

最后通過高速離心去除所述共組裝納米水凝膠中未反應的替米沙坦，凍干后以制得雙配體靶向協同調控腎素血管緊張素系統的共組裝納米藥物。

其中，所述制備第一多肽包括以下步驟：

制備NBD封端基團；

用二氯甲烷將二氯樹脂溶脹；

以所述二氯樹脂作為固相載體，并按照預設順序依次加Fmoc系列保護氨基酸和所述NBD封端基團，并經N，N-二甲基甲酰胺處理后得到含肽鏈的樹脂；

用二氯甲烷洗凈樹脂中的N，N-二甲基甲酰胺，加入三氟乙酸將肽鏈從樹脂上切下來；

真空旋轉蒸發除去三氟乙酸，得到粘稠的液體后加入無水乙醚析出的沉淀即為產物；

產物經高效液相色譜提純后即可得到第一多肽。

其中，所述制備NBD封端基團包括如下步驟：

將β-丙氨酸和碳酸鉀按第一質量比溶入甲醇和水的混合液中，并在氮氣保護下進行攪拌，得到第一混合溶液；

將NBD-Cl溶入甲醇中，得到第二混合溶液；

將所述第二混合液緩慢注入到所述第一混合溶液中，在室溫下進行反應，直到反應完成，得到第一反應液；