[發明專利]唾液酸乳糖糖苷和/或類似物、合成方法及應用

在審

• 申請號: 202011217311.5
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112480188A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 孟欣;張慧明;劉家成;成素英
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;C07H1/06;A61P31/12;A61P31/16;A61K31/7048;A61K31/7028;C12P19/44
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

本發明涉及一種唾液酸乳糖糖苷和/或類似物，其通式如下：本發明將化學法的靈活性和酶法的高區域選擇性及高效性相結合，可簡捷、高效和快速得到了系列唾液酸乳糖苷及其類似物，為神經氨酸酶抑制劑的設計和制備篩選提供了有效的方法。

技術領域

本發明屬于糖類藥物合成技術領域，涉及糖類物質的化學酶合成方法，尤其是一種唾液酸乳糖糖苷和/或類似物、合成方法及應用。

背景技術

流感病毒的神經氨酸酶(NA)是A型和B型流感病毒的第2個主要的表面蛋白，由胞質區和穿膜區組成的高聚體，有一細長的莖部和球狀的頭部，它的N-末端嵌入在病毒的包膜中。X-線衍射技術揭示了NA的酶活性位點及抗原決定簇。唾液酸(sialic acid,SA)是NA的天然受體，它通過分子結構的某些部位與酶活中心的某些氨基酸相互作用而與NA牢固結合。據報道研究發現，位于酶活中心的三個帶正電荷的氨基酸，即精氨酸118,精氨酸292及精氨酸371，可與SA的羥基結合，另一個重要的部位是酶活中心的兩個帶負電的氨基酸殘基(谷氨酸119及谷氨酶227)。在流感病毒NA的三維結構被確定后,其分子催化位點也被確定。NA能水解SA與鄰位的糖殘基之間的α-糖苷鍵。NA的底物特異性取決于SA的種類以及SA與半乳糖之間的糖苷鍵的類型。禽流感病毒的NA優先水解Sia(α2→3)Gal，而人類病毒的NA不僅能水解Sia(α2→3)Gal糖苷鍵，而且能水解Sia(α2→6)Gal糖苷鍵。NA的作用位點通過X-線衍射技術確定后，產生了大量酶與SA底物的分子結構研究。以NA為靶點的唾液酸類似物成為尋找抗流感藥物的新的研究領域。

經實驗證明，對唾液酸的C5位進行修飾是研究唾液酸酶底物特異性的有效手段。人流感病毒和禽流感A菌株等多種流感病毒對于C5”位修飾的唾液酸糖苷水解結果顯示，C5位的取代基不同，水解效率表現出顯著性差異。這些結果對設計針對特定流感毒株的新型抗病毒藥物有很大幫助，但是高效和大量獲得這些糖苷仍然是一個難題。雖然近年來，化學糖苷化獲得了快速的進展；但依然沒有一個統一有效地普適性方法。化學合成唾液酸糖苷及其類似物通常需要冗繁的保護及脫保護步驟，路線長，收率低下。尤其是九碳糖唾液酸，由于其自身獨特結構，不僅容易形成分子內氫鍵，且在C1位的羧基、C3位的脫氧、C5位的氮雜原子取代均降低了糖環上的電子密度，使得唾液酸糖苷鍵的構建成為糖合成領域的經典挑戰。目前，通過糖基轉移酶來催化的酶法合成也面臨以下幾方面的困難：一是反應往往需要價格昂貴的活性糖為中間體，二是反應的催化往往需要多酶體系，而相應酶的獲得又比較困難；三是使用的系列酶往往有較強的底物專一性，底物適用性窄難，以耐受非天然的修飾。值得一提的是，近年來發現的細菌來源的唾液酸轉移酶能在重組大腸桿菌中大量表達，而且容易純化，具有表達量高、底物適應性寬等優點。因此，本發明考慮充分結合化學合成和酶法合成的各自優點，使用細菌來源的系列酶，運用化學酶法合成策略來合成唾液酸化乳糖糖苷及其類似物，方便抗病毒類藥物的研究。

通過檢索，尚未發現與本發明專利申請相關的專利公開文獻。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足之處，提供一種唾液酸乳糖糖苷和/或類似物、合成方法及應用。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種唾液酸乳糖糖苷和/或類似物，其通式如下：

其中：

R¹，選自氫原子、α-或β-構型絲氨酸殘基、α-或β-蘇氨酸殘基、疊氮取代烷基、巰基取代烷基、α-或β-構型取代烷基；

R²，選自氟原子、氫原子、疊氮、羥基、氮乙酰基；

R³，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基；

R⁴，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基；