[發(fā)明專利]唾液酸乳糖糖苷和/或類似物、合成方法及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011217311.5
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112480188A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟欣;張慧明;劉家成;成素英
• 申請（專利權(quán)）人: 天津科技大學(xué)
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;C07H1/06;A61P31/12;A61P31/16;A61K31/7048;A61K31/7028;C12P19/44
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12209
• 代理人: 韓曉梅

1.一種唾液酸乳糖糖苷和/或類似物，其特征在于：其通式如下：

其中：

R¹，選自氫原子、α-或β-構(gòu)型絲氨酸殘基、α-或β-蘇氨酸殘基、疊氮取代烷基、巰基取代烷基、α-或β-構(gòu)型取代烷基；

R²，選自氟原子、氫原子、疊氮、羥基、氮乙酰基；

R³，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基；

R⁴，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基；

R⁵，選自氫原子、乙酰基、甲酰基、甲氧酰基、苯甲酰基、對氟苯甲酰基、對甲氧基苯甲酰基、對氯苯甲酰基、1,3-苯并二茂磺酰基、4-苯基苯甲酰基、氟乙酰基、丙酰基、氮乙酰基、氮丙酰基、氮三氟乙酰基、氮疊氮乙酰基；

R⁶，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的唾液酸乳糖糖苷和/或類似物，其特征在于：其名稱為

化合物[2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖]-[1→4]-2,3,6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖-三氯乙酰亞胺酯；

或者，為化合物(β-D-吡喃半乳糖)-(1→4)-3-疊氮丙基-β-D-吡喃葡萄糖；

或者，為化合物[5-N-神經(jīng)氨酸]-(2→3)-(β-D-吡喃半乳糖)-(1→4)-3-疊氮丙基-β-D-吡喃葡萄糖。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的唾液酸乳糖糖苷和/或類似物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式為如下中的一種：

4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的唾液酸乳糖糖苷和/或類似物的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：

⑴選用通式Ⅰ所示的乳糖受體和/或其類似物：

其中：

R¹，選自氫原子、α-或β-構(gòu)型絲氨酸殘基、α-或β-蘇氨酸殘基、疊氮取代烷基、巰基取代烷基、α-或β-構(gòu)型取代烷基、三氯乙酰亞胺酯；

R²，選自氟原子、氫原子、疊氮、羥基、氮乙酰基；

R³，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基；

R⁴，選自氟原子、氫原子、乙酰基、羥基；

⑵利用對糖環(huán)羥基的保護(hù)和脫保護(hù)操作以及糖苷化反應(yīng)將通式Ⅰ所示的化合物引入疊氮鏈，然后脫除保護(hù)基；

將乳糖和/或其類似物與回流中的醋酐和醋酸鈉溶液反應(yīng)，即將羥基用乙酰基進(jìn)行保護(hù)；之后在四氫呋喃和/或甲醇體系中，加入醋酸銨對酰化產(chǎn)物還原端的C1-位乙酰基團(tuán)進(jìn)行離去，得到中間體；然后在冰浴條件下，加入三氯乙腈和DBU，室溫反應(yīng)獲得三氯乙酰亞胺酯；隨后在3-氯-1-丙醇及三氟化硼乙醚條件下進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，制備乳糖糖苷；然后，在四丁基氟化銨和疊氮基三甲基硅烷條件下，將氯原子置換成疊氮；最后在甲醇/甲醇鈉的條件下將乙酰基脫去，得到乳糖受體和/或其類似物；

⑶利用一釜三酶法在通式Ⅰ所示的化合物中引入唾液酸類似物；

將1.0當(dāng)量的乳糖受體和/或其類似物、1.0～20.0當(dāng)量的氮乙酰甘露糖和/或其類似物、1.0～10.0當(dāng)量的丙酮酸鈉、1.0～20.0當(dāng)量的CTP即胞苷三磷酸、5.0～100mM的MgCl2和10～500mM、pH5.0～10.5的Tris-HCl緩沖液配制水溶液，加入醛縮酶、CMP-唾液酸合成酶和α2,3唾液酸轉(zhuǎn)移酶，從而實(shí)現(xiàn)一釜三酶法的唾液酸化；之后使用聚丙烯酰胺凝膠P2柱進(jìn)行純化，最終得到唾液酸化乳糖和/或其類似物，即得唾液酸乳糖糖苷和/或類似物。