[發明專利]一種超聲診斷及治療用微泡制劑的制備方法

在審

• 申請號: 202011216518.0
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112353956A
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 黃智;趙許亞;張帥
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K9/50;A61K41/00;A61K47/24;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 北京棧橋知識產權代理事務所(普通合伙) 11670
• 代理人: 潘衛鋒

本發明公開了一種超聲診斷及治療用微泡制劑的制備方法，該微泡制劑由殼膜層與內部空腔組成，包括以下步驟：S1：通過化學合成方法合成金屬卟啉配合物，待用；S2：選取步驟S1所得金屬卟啉配合物，并按重量份數計配比各組分如下：20～45份的金屬卟啉配合物、50～150份的磷脂、15～25份的飽和脂肪酸，將其混合后分散于其20～50倍體積的有機溶劑中，得到混合液；S3：將步驟S2所得混合液填裝至微泡制劑生成器內，隨后在35～50℃恒溫下，進行梯度功率的階段復波超聲分散處理，形成混懸液，S3：在步驟S3階段III時向混懸液中填充氣體，之后轉動振蕩處理1～5min，得到微泡制劑。本發明微泡制劑相對于傳統的聲敏劑而言具有更低的毒副作用以及更強的超聲響應性能。

技術領域

本發明涉及腫瘤治療技術領域，具體是涉及一種超聲診斷及治療用微泡制劑的制備方法。

背景技術

聲動力療法利用超聲波對生物組織有較強的穿透能力，尤其是聚集超聲能無創傷地將聲能聚焦于深部組織，并激活一些聲敏藥物產生抗腫瘤效應。

聲敏劑的選擇已成為當前聲動力學療法領域中最為關鍵的問題。臨床常用敏感劑組成比例不穩定，排泄緩慢，易發生光毒副反應，用藥前需行皮試，用藥后應避光1個月，加之其作用光譜不理想，且這類敏感物質并非特異性很強的物質等因素，嚴重影響了聲動力學療法的實際效果及其臨床實際應用日，臨床常用于研究的還有以二氫卟吩、酞菁等為代表的組分單一和性能良好的第二代光敏劑，具有識別功能的第三代光敏劑。

但現有能臨床應用或研究中的聲敏劑大多仍然具有毒副作用大，組分不穩定等問題，這嚴重的阻礙了聲動力療法的進一步發展，因此，現需要研究提供一種新型的用于聲動力療法的聲敏劑來解決優化現有的這些問題。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種超聲診斷及治療用微泡制劑的制備方法。

本發明的技術方案是：一種超聲診斷及治療用微泡制劑的制備方法，該微泡制劑由殼膜層與內部空腔組成，包括以下步驟：

S1：通過化學合成方法合成金屬卟啉配合物，待用；

S2：選取步驟S1所得金屬卟啉配合物，并按重量份數計配比各組分如下：20～45份的金屬卟啉配合物、50～150份的磷脂、15～25份的飽和脂肪酸，將其混合后分散于其20～50倍體積的有機溶劑中，得到混合液；

S3：將步驟S2所得混合液填裝至微泡制劑生成器內，隨后在35～50℃恒溫下，進行梯度功率的階段復波超聲分散處理，形成混懸液，

其中，所述梯度功率的階段復波超聲分散處理為多階且功率部分重疊下所進行的超聲分散處理，分為300～240W逐漸衰減的階段I、220～450W逐漸增強的階段II和500～120W逐漸衰減的階段III，其中，衰減、增強的時間均控制在5～15min，且超聲頻率均為80～160kHz；通過上述梯度功率的階段復波超聲分散處理可以有效的提高微泡制劑的制備效果，從而獲取更多滿足定義直徑的微泡制劑，同時降低所制備微泡制劑的生產成本及生產效率；

S3：在步驟S3階段III時向混懸液中填充氣體，之后轉動振蕩處理1～5min，得到微泡制劑。

進一步地，所述金屬卟啉配合物以Ti為中心原子的金屬卟啉配合物(式1)，將所述金屬卟啉配合物加入白蛋白溶液中超聲處理，得到白蛋白包裹的金屬卟啉配合物，其中，金屬卟啉配合物與白蛋白的質量比為1：(60～120)。根據數次配組測試，以式2的卟啉衍生物為配體，使用Ti為中心原子的金屬卟啉配合物相對于Zn等作為中心原子而言，在臨床超聲及診斷使用過程中具有更為優異的使用效果，同時使用白蛋白進行包裹處理，可以很好的增強金屬卟啉配合物所制備的微泡制劑的生物相容性及靶向性等。