[發明專利]一種哌拉西林的制備方法

有效

• 申請號: 202011215944.2
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112321605B
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 呂德帥;王欣;翟長均;孟令華;李東建;王仕川;孫明堯
• 申請（專利權）人: 山東安信制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/04
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種哌拉西林的制備方法。該方法使用堿性更強的DBU做引發劑，促成N?乙基?2,3?雙氧哌嗪與三光氣反應得到N?乙基?2,3?雙氧哌嗪酰氯，從而避免了三甲基氯硅烷的使用；縮合反應中使用醋酸鈉做縛酸劑，從而避免了二氧化碳對環境的污染，且醋酸鈉堿性比碳酸氫鈉弱，反應過程水解程度小，同時使用DBU做催化劑，N?乙基?2,3?雙氧哌嗪酰氯水解產物同樣可以與氨芐西林反應得到哌拉西林，從而提高了反應收率，進一步降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及一種哌拉西林的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

哌拉西林，化學名稱為：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-〔(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1- 哌嗪甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫雜-1-氮，結構式如下：

哌拉西林是半合成的氨脲芐類抗假單胞菌青霉素類抗生素。哌拉西林的鈉鹽哌拉西林鈉 是半合成青霉素類抗生素，具廣譜抗菌作用，通過抑制細菌細胞壁合成發揮殺菌作用。對大 腸埃希菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬和志賀 菌屬等腸桿菌科細菌，以及銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬等其他革 蘭陰性菌均具有良好抗菌作用。本品對腸球菌屬、A組或B組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌以 及不產青霉素酶的葡萄球菌亦具有一定抗菌活性，包括脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌等許多厭 氧菌也對哌拉西林敏感。哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉配伍的復合制劑哌拉西林鈉他唑巴坦鈉， 具有十分廣闊的市場前景。

哌拉西林目前普遍采用的合成方法為：1)酰化反應：以N-乙基2,3-雙氧哌嗪、三甲基氯 硅烷、三乙胺與三光氣反應制備N-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯；2)縮合反應：在碳酸氫鈉存在 下，N-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯與氨芐西林反應制備得到哌拉西林粗品；3)哌拉西林粗品精制 得到純品。其合成路線如下所示：

該工藝反應條件溫和，但酰化反應中使用三甲基氯硅烷，因此生產過程會產生鹽酸、六 甲基二硅氧烷，處理成本高，且產生危廢造成環境污染。縮合反應中使用碳酸氫鈉，因此生 產過程會產生二氧化碳，帶走大量反應溶媒污染空氣；且縮合反應需要水做溶劑，N-乙基-2,3- 雙氧哌嗪酰氯遇水會有較多的水解產物，影響反應收率。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種哌拉西林的制備方法。該方法使用堿性 更強的DBU(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)做引發劑，促成N-乙基-2,3-雙氧哌嗪與三光氣反 應得到N-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯，從而避免了三甲基氯硅烷的使用；縮合反應中使用醋酸鈉 做縛酸劑，從而避免了二氧化碳對環境的污染，且醋酸鈉堿性比碳酸氫鈉弱，反應過程水解 程度小，同時使用DBU做催化劑，N-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯水解產物同樣可以與氨芐西林反 應得到哌拉西林，從而提高了反應收率，進一步降低了生產成本。

本發明的技術方案是：一種哌拉西林的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

1)酰化：以DBU作為引發劑，N-乙基-2,3-雙氧哌嗪和三光氣10-20℃下反應得到N-乙 基-2,3-雙氧哌嗪酰氯；

2)縮合：以DBU作為催化劑，醋酸鈉作為縛酸劑，N-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯和氨芐西 林5-10℃下進行反應，得到哌拉西林。

化學反應式如下：

進一步的，酰化反應中使用的溶劑為二氯甲烷，其與N-乙基-2,3-雙氧哌嗪的重量比為 5-8：1，優選6:1。

進一步的，酰化反應中N-乙基-2,3-雙氧哌嗪：三光氣：DBU的摩爾比為1:(0.3-0.4): (1.00-1.05)，優選1:0.34:1.02。