[發明專利]米托蒽醌和小檗堿組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011214980.7
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112107565A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 王永軍;楊子蒙;何仲貴;劉洪卓;趙立文
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K31/136
• 分類號: A61K31/136;A61K31/4375;A61K9/127;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬醫藥技術領域，涉及米托蒽醌和小檗堿組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，還涉及米托蒽醌和小檗堿組合物在降低米托蒽醌心臟毒性中的應用。組合物，其含有米托蒽醌或其鹽、小檗堿或其鹽。所述藥物組合物中，米托蒽醌或其鹽：小檗堿或其鹽的質量比為10:1?1:10，優選為2:1?1:10。本發明還提供了所述組合物的雙載藥脂質體，該雙載藥脂質體具有較高的載藥量，可以實現兩種藥物在血液循環過程中長時間的維持在協同作用比例范圍內，這有利于實現腫瘤組織處的協同比例遞送，進一步提高抗腫瘤效果。還可以進一步降低患者對米托蒽醌的心臟毒性，具有更高的安全性。

【技術領域】

本發明屬醫藥技術領域，涉及米托蒽醌和小檗堿組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，還涉及米托蒽醌和小檗堿組合物在降低米托蒽醌心臟毒性中的應用。

【背景技術】

聯合化療是指同時給予兩種或兩種以上的化療藥物進行治療。通過多種藥物之間產生的協同或加和效應，增強藥物的抗腫瘤效果，同時降低藥物的毒副作用、克服多藥耐藥性并改善患者的預后。現如今，聯合化療已在癌癥治療領域起到了舉足輕重的地位，許多研究者正致力于使用確定的藥物比例實現精確的藥物遞送。迄今為止，脂質體是唯一一個獲FDA批準上市的、以組合藥物遞送平臺為基礎的納米藥物遞送系統。2017年8月，FDA批準了阿糖胞苷/柔紅霉素復方脂質體用于急性髓細胞白血病的治療。2020年6月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心批復了鹽酸伊立替康/氟尿嘧啶脂質體注射液(LY01616)用于治療晚期結直腸癌的臨床申請，成為中國首個申報臨床的復方脂質體藥物。新穎的復方脂質體制劑展現出了顯著的優勢，為癌癥治療提供了新的可能性。

米托蒽醌是人工合成的蒽環類抗生素類抗腫瘤藥物，它可以通過氫鍵結合插入脫氧核糖核酸分子中，引起DNA結構的交聯和斷裂；此外，米托蒽醌是拓撲異構酶II的抑制劑，可以抑制腫瘤細胞的分裂和增殖，為細胞周期非特異性藥物。靜脈注射鹽酸米托蒽醌溶液會導致心臟毒性、骨髓抑制和胃腸道反應等嚴重的毒副作用，因此亟需通過制劑手段來改善上述缺陷，以提高藥物的安全性并增加藥物的臨床應用潛力。

小檗堿為異喹啉類植物生物堿，目前已被發現具有廣泛的藥理作用，例如降血脂、降血壓、降血糖、抗心律不齊、神經保護等。有研究表明，小檗堿還具有抑制多種腫瘤細胞活性的功能。研究表明，同時將小檗堿和阿霉素與腫瘤細胞進行孵育，可以產生明顯的協同作用，影響腫瘤細胞的分裂和增殖，從而獲得更明顯的抗腫瘤效果。小檗堿對于心臟的保護作用，主要表現在其可以有效調節Cdk9和cyclin T1蛋白的表達。此外，小檗堿對于心臟的作用還表現在抗心室肥厚、調節心肌能量代謝、保護心臟血管等方面。

現有技術中沒有將米托蒽醌和小檗堿組合在一起用于制備抗腫瘤藥物，也沒有兩者組合使用可以降低心臟毒性的相關報道。

【發明內容】

針對以上背景技術，本發明旨在提供一種具有協同效應的抗腫瘤藥物組合物。

本發明的另一目的是提供上述藥物組合物在降低米托蒽醌心臟毒性或制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明提供的具有協同效應的抗腫瘤藥物組合物，其含有米托蒽醌或其鹽、小檗堿或其鹽。

具體地，本發明提供的藥物組合物，米托蒽醌或其鹽：小檗堿或其鹽的質量比為10:1-1:10，優選為2:1-1:10。

優選地，米托蒽醌或其鹽：小檗堿或其鹽的質量比為1:2-1:10。

本發明還提供了上述藥物組合物的制劑，該制劑由所述藥物組合物和藥學上可接受的載體組成。

其中，所述藥物制劑為乳劑、脂質體、納米乳，所述的藥物制劑可以制備成注射劑或輸液劑。

本發明進一步提供了以米托蒽醌和小檗堿組合物作為活性成分的米托蒽醌-小檗堿雙載藥脂質體。