[發(fā)明專利]一種鹽酸伊伐布雷定緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011214491.1
• 申請日: 2020-11-04
• 公開（公告）號: CN112294777B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 尹來生;陳金脫;朱春莉;馮婧劼
• 申請（專利權(quán)）人: 南京康川濟醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/50;A61K47/38;A61K47/10;A61K31/55;A61P9/10
• 代理公司: 北京中政聯(lián)科專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11489
• 代理人: 耿錕錕

本發(fā)明提供了一種鹽酸伊伐布雷定緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物制劑領(lǐng)域，所述的緩釋制劑由空白丸芯、含藥層、隔離衣層、緩釋衣層和保護衣層組成。本發(fā)明制備的鹽酸伊伐布雷定緩釋制劑是由多個小單元的微丸組成，并填充在硬膠囊中，可有效避免普通制劑血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，減少服藥次數(shù)，還可避免單單元緩釋制劑可能出現(xiàn)的突釋現(xiàn)象，降低藥物的副作用，增強了患者用藥的順應(yīng)性。該膠囊制劑方便服用，且制備工藝簡單，技術(shù)難度低，容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的涉及一種鹽酸伊伐布雷定緩釋制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化學(xué)名為3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮鹽酸鹽，是第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，它單純減緩心率的作用是近20年來穩(wěn)定型心絞痛治療藥物最重要的進步。鹽酸伊伐布雷定是首個純粹的降心率因子，首個選擇性特異性IF(控制竇房結(jié)內(nèi)的自發(fā)舒張去極化和調(diào)節(jié)心率)抑制劑，對竇房結(jié)有選擇性作用而對心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮或心室復(fù)極化無作用。目前普遍認為，減慢心率是防治心絞痛的一條重要途徑，鹽酸伊伐布雷定為心絞痛治療開辟了一條前景光明的新途徑。鹽酸伊伐布雷定2006年由法國Servier公司首次開發(fā)上市，是過去20年內(nèi)心血管疾病治療中最顯著的進展之一，并已經(jīng)獲得了27個歐盟國家的批準。

目前，市售的鹽酸伊伐布雷定制劑均為普通片，通常推薦起始劑量：5mg/次，2次/日。用藥三至四周后，根據(jù)治療效果，增加至7.5mg/次，2次/日。在禁食狀態(tài)下，口服給藥后，伊伐布雷定迅速、幾乎完全被吸收，血漿藥物濃度達峰時間約為1小時。由于在腸道和肝臟中的首過效應(yīng)，薄膜衣片的絕對生物利用度約為40％，食物會導(dǎo)致本品吸收延遲約1小時，并使血漿暴露增加20％至30％。為減少個體內(nèi)暴露的差異，建議早、晚進餐時服用。

但臨床用藥中發(fā)現(xiàn)，服藥后由于血藥濃度上升過快，會導(dǎo)致心率下降過快，使心率持續(xù)降低到50次/分，引起病人有心跳減慢的癥狀如頭暈，疲勞或血壓過低。血藥濃度高時容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，血藥濃度低時，又可能達不到治療濃度，無法發(fā)揮療效。為了減少本品在臨床使用中血藥濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象,引起血藥濃度的短暫升高后迅速消除，臨床上需要鹽酸伊伐布雷定的緩釋制劑。

CN1482901A公開了采用擠出熱成型技術(shù)和注塑熱成型技術(shù)制成了一種鹽酸伊伐布雷定可熱成型的固體藥物組合物，來達到控制藥物釋放的方法。該技術(shù)需要將藥物和輔料加熱到130℃，可能不利于藥物的穩(wěn)定性。此外，該技術(shù)的制備工藝復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。

CN102908327B公開了鹽酸伊伐布雷定的緩釋制劑，將其制備成緩釋骨架片；該制劑為雖為緩慢釋放藥物，但是非恒速釋藥，且人體內(nèi)的胃腸環(huán)境對藥物的釋放和吸收影響較大，存在一定的血藥波動現(xiàn)象，且個體差異性較大。

CN104398486B公開了一種鹽酸伊伐布雷定滲透泵控釋片及其制備方法，該技術(shù)采用高分子材料、滲透壓活性物質(zhì)等壓制雙層片芯，并涂覆半滲透包衣膜，屬于多室滲透泵制劑。但這類滲透泵多適用于難溶性藥物滲透泵制劑的制備，釋藥過程由聚合物層膨脹產(chǎn)生推動力而將藥物混懸液推出釋藥孔，而查詢原研Servier公司在澳大利亞上市的產(chǎn)品審評文件(Attachment:Product Information:Ivabradine(doc,631KB)，https://www.tga.gov.au/auspar/auspar-ivabradine)，可知鹽酸伊伐布雷定在水中溶解度為50mg/ml(即100g水中可以溶解5g的鹽酸伊伐布雷定)，屬于可溶性藥物，制備成雙層滲透泵片，水分進入片芯，仍可能造成局部藥物濃度過高引發(fā)藥物突釋。