[發(fā)明專利]金剛烷基PRMT5抑制劑及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011209671.0
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112778275B
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙傳武;齊非;雷凱;張莉;韓強;張瑞興;張陽;李冰
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種新穎結(jié)構(gòu)的具有PRMT5抑制劑活性的化合物，及其互變異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、溶劑化物、同位素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其具有的如式(I)所示如下結(jié)構(gòu)。本發(fā)明化合物具有治療癌癥的醫(yī)藥用途，能顯著抑制PRMT5活性且對HGC?27有較強的增殖抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及作為PRMT5抑制劑的化合物以及所述化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)

PRMT5(別名：Hs17，Jbp1，Skb1，Capsuleen或Dart5)首次是作為裂殖酵母Shk1激酶結(jié)合蛋白1(Shk1?Kinase-binding?Proteinl,SKB1)的同源物SKBlHs被發(fā)現(xiàn)的(Journal?ofBiological?Chemistry,2001.276(14):11393-401),是最早鑒定出的II型成員。PRMT5發(fā)揮生物學作用的方式一般分為兩個層面，其一為表觀遺傳調(diào)控靶基因的表達；二是直接甲基化修飾關(guān)鍵的信號分子，PRMT5可甲基化不同的蛋白，從而調(diào)節(jié)不同的生理過程，如組裝高爾基體，核糖體合成，細胞分化，生殖細胞的特化，細胞增殖凋亡等。

PRMT5既是一種重要的表觀遺傳酶，又是介導實體瘤發(fā)生發(fā)展的重要癌基因。在哺乳動物細胞中主要定位于細胞質(zhì)，部分存在于細胞核中，其在組織中廣泛表達。在目前許多研究中發(fā)現(xiàn)，PRMT5在多種血液病及實體惡性腫瘤(胃癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)腸癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮頸癌和前列腺癌等)的發(fā)生中起重要作用，其表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關(guān)。例如，在乳腺癌中，程序性死亡因子4(programmedcell?death?protein4，PDCD4)的腫瘤抑制作用被PRMT5降低，在原位移植瘤體外模型中，PDCD4和PRMT5的相互作用加速腫瘤細胞的増殖，并且這種增長表型依賴于PRMT5的催化活性和其中PDCD4的甲基化水平，同時，PRMT5還與乳腺癌患者的預后緊密相關(guān)。在前列腺癌細胞中PRMT5高表達，通過表觀遺傳激活轉(zhuǎn)錄的雄激素受體(AR)促進前列腺癌細胞增殖。PRMT5在前列腺癌組織中的表達顯著高于良性前列腺增生組織，且PRMT5表達與AR表達在蛋白質(zhì)和mRNA水平上均呈正相關(guān)。PRMT5表觀遺傳激活AR轉(zhuǎn)錄是通過對稱性二甲基化H4R3。而Sp1、PRMT5和Brg1在AR近端啟動子區(qū)域也可以通過形成復合物而激活AR轉(zhuǎn)錄。敲低PRMT5后，AR表達被明顯抑制，并且抑制小鼠中異種移植腫瘤的生長。另外，在惡性膠質(zhì)瘤和套細胞淋巴瘤疾病中，PRMT5已經(jīng)被證實為腫瘤治療靶點(Nature?Chemical?Biology，2015，(11)：432-437)。眾多數(shù)據(jù)結(jié)果證實靶向PRMT5抑制劑已成為當前抗腫瘤藥物研究的熱點之一。

到目前為止，PRMT5抑制劑的研發(fā)均處于早期，進展最快的是GSK公司推出的GSK3326595處在II期臨床，適應癥為骨髓增生異常綜合征、急性髓性白血病。處在I期的JNJ-64619178于2018年6月29首次發(fā)布適應癥，主要為復發(fā)/難治B細胞非霍奇金淋巴瘤或晚期實體瘤。GSK3326595和JNJ-64619178的結(jié)構(gòu)式如下：

除此之外，公開的PRMT5選擇性抑制劑專利申請還包括WO2014100730、WO2016034671、WO2016034675、WO2016034673、WO2018167276、US2018298010、WO2018161922、WO2019002074等，但是目前并未找到很好的PRMT5抑制劑可以作為上市藥物。為了達到更好的腫瘤治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們設(shè)計合成了一系列金剛烷基衍生物的選擇性PRMT5抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種新型結(jié)構(gòu)的PRMT5抑制劑。

本發(fā)明提供一種如式(I)所示化合物，及其互變異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、溶劑化物、同位素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結(jié)構(gòu)：

其中Y為：