[發明專利]1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法

在審

• 申請號: 202011208942.0
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112159423A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 酈榮浩;王治國;鄒成
• 申請（專利權）人: 凱美克（上海）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 周一新

1.一種1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，合成路線如下式所示：

合成步驟包括：

1)化合物1(7-氮雜吲哚)和三乙胺、4-二甲氨基吡啶在第一有機溶劑中，-5～5℃下加入二叔丁基二碳酸酯，室溫下反應0.5～4h，得到化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；

2)化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)在第二有機溶劑中，-78℃下滴加堿溶液，-78℃攪拌0.5～1h，滴加溴試劑溶液，然后-78℃下繼續反應0.5～4h，得到化合物3(2-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；

3)化合物3(2-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)加入到第三有機溶劑中，15～30℃攪拌0.5～18h，得到化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)；

4)化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)、雙聯頻那醇硼酸酯、堿在第四有機溶劑中，加入過渡金屬催化劑，回流反應2～18h得到化合物5(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯)。

2.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟1)中，所述化合物1(7-氮雜吲哚)、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1：(1～4)：(0.05～1)。

3.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟1)中，所述第一有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲基亞楓、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種以上組合，且質量體積比為1：8～15(g/mL)。

4.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟2)中，所述堿溶液選自正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙氨基鋰的溶液中的一種或兩種以上組合；

所述溴試劑選自四溴化碳、二溴四氟乙烷、二溴四氯乙烷中的一種或兩種以上組合。

5.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟2)中，所述化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)、堿和溴試劑的摩爾比為1：(1～2)：(1～2)。

6.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟2)中，所述第二有機溶劑選自乙醚、四氫呋喃、正己烷中的一種或兩種以上組合。

7.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟3)中，所述第三有機溶劑選自三氟乙酸、二氯甲烷、三溴化硼、鹽酸、二氧六環、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水中的一種或兩種以上組合，質量體積比為1：8～20(g/mL)。

8.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述的堿為乙酸鉀或乙酸鈉；所述催化劑選自Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂、Pd(dba)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(MeCN)₂Cl₂中的一種；所述第四有機溶劑選自二氧六環、甲苯、二甲亞楓、N,N-二甲基甲酰胺中的一種。

9.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟4)中，所述化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)、堿、雙聯頻那醇硼酸酯和過渡金屬催化劑的摩爾比為1：(1～3)：(1～3)：(0.05～0.3)。

10.根據權利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，其特征在于，步驟4)中，反應需要惰性氣體保護，無水無氧，反應溫度為60～120℃。