[發(fā)明專利]1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011208942.0
• 申請日: 2020-11-03
• 公開（公告）號: CN112159423A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設計）人: 酈榮浩;王治國;鄒成
• 申請（專利權）人: 凱美克（上海）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產(chǎn)權代理有限公司 31227
• 代理人: 周一新

本發(fā)明公開了1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?2?硼酸頻哪醇酯的合成方法，屬于藥物化學領域。以7?氮雜吲哚為原料，與二叔丁基二碳酸酯反應合成1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?1?羧酸叔丁酯，再與正丁基鋰、1,2?二溴四氟乙烷低溫反應，合成2?溴?1H?吡咯并[2，3?b]吡啶?1?羧酸叔丁酯，再脫保護基得到2?溴?1H?吡咯[2,3?b]吡啶，合成2?溴?1H?吡咯并[2，3?b]吡啶?1?羧酸叔丁酯，再脫保護基得到2?溴?1H?吡咯[2,3?b]吡啶，其在過渡金屬催化下與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯反應得到目標產(chǎn)物。原料及試劑價格便宜易得，反應條件溫和，安全性高，成本低廉且易于工業(yè)化批量生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法。

背景技術

1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯(又稱2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)是一種吡咯并[2,3-b]吡啶類化合物，是一類非常重要的醫(yī)藥中間體，具有較大的社會和經(jīng)濟效益，如可作用于MAP激酶家族(也稱為P38激酶)候選藥物抑制劑的中間體，P38激酶信號通路影響IL-1、IL-6、IL-8和TNFɑ等細胞因子調(diào)節(jié)炎癥的活性，可用于治療許多慢性和急性病，如各種炎癥和肺部纖維化；也可用于調(diào)節(jié)受體蛋白激酶的化合物制備，受體蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)調(diào)節(jié)控制細胞生長和增殖的關鍵信號轉導級聯(lián)。干細胞因子(SCF)受體c-kit是一種III型跨膜RPTK，c-kit的異常表達或激活以及突變，與白血病和肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌等有關。調(diào)節(jié)激酶活性而適于治療的相關適應癥。

關于1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成，目前尚未有公開報道。PCT專利WO2014/100620 A2公開了類似化合物的合成，合成路線如下：

其中，條件a為鈉氫(NaH)，四氫呋喃(THF)；條件b為氨基甲酸叔丁酯(Boc-NH₂)、碳酸銫(Cs₂CO₃)、醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xant Phos)、1,4-二氧六環(huán)(1,4-dioxane)；條件c為叔丁基鋰(t-BuLi)、碘(I₂)、四氫呋喃(THF)；條件d為二叔丁基二碳酸酯(Boc₂O)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、四氫呋喃(THF)；條件e為正丁基鋰(n-BuLi)、異丙醇頻哪醇硼酸酯、四氫呋喃(THF)；條件f為鹽酸二氧六環(huán)(HCl/1,4-dioxane)、四氫呋喃(THF)。但是，該報道方法存在以下不足：反應路線長達七步，且初始原料化合物1并不便宜，化合物5到化合物6，氮原子再上叔丁氧羰基(Boc)，下一步反應加熱叔丁氧羰基(Boc)又失去，反應工序繁瑣；化合物6到化合物7，正丁基鋰拔氫，異丙醇頻哪醇硼酸酯上硼酸酯，室溫過夜，反應收率特別低，只有16％，且路線長，收率低，不適宜重復。因此，尋求路線步驟短、收率合適的新方法顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，分四步在適宜的反應條件下合成目標產(chǎn)物，取代基位置確定，反應步驟少、并且產(chǎn)率較高。

為達成上述目的，本發(fā)明提出如下技術方案：

一種1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸頻哪醇酯的合成方法，合成路線如下式所示：

合成步驟包括：

1)化合物1(7-氮雜吲哚)和三乙胺、4-二甲氨基吡啶在第一有機溶劑中，-5～5℃下加入二叔丁基二碳酸酯，室溫下反應0.5～4h，得到化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；