[發明專利]一種常春藤皂苷元酸酐衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011205123.0
• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN112300240B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 危英;周英;田維毅;楊欣;魏鑫;郝永佳
• 申請（專利權）人: 貴州中醫藥大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P31/18;A61P31/14
• 代理公司: 貴陽貴知知識產權代理事務所(普通合伙) 52115
• 代理人: 曾香蘭;蔣琳琳

本發明涉及常春藤皂苷元酸酐衍生物的制備方法和應用，所示的常春藤皂苷元酸酐衍生物包括C6內酸酐衍生物的任何異構體、消旋體和混合物，或藥學上可接受的鹽或水合物，具有抗艾滋病病毒蛋白酶和丙型肝炎病毒蛋白酶的活性，對人體正常天冬氨酸蛋白酶等無抑制作用，可應用于制備抗艾滋病和丙型肝炎病毒藥物。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及常春藤皂苷元C6內酸酐衍生物制備方法及其在制備治療病毒感染的藥物特別是在抗艾滋病和和丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑中的應用。

技術背景

人體免疫缺陷病毒(HIV)侵入人體后，破壞人體免疫功能，使人體發生多種不可治愈的感染和腫瘤。目前全球HIV感染者累計4200萬，累計總死亡2000多萬，全球每天約有2.3萬新增HIV感染者。HIV感染已成為世界上最致命的感染性疾病之一，嚴重危害人類健康。HIV病毒由核心和包膜組成，核心包括兩條單股RNA鏈、核心結構蛋白和病毒復制所必須的酶(逆轉錄酶、整合酶和蛋白酶)。在病毒圓熟和感染過程中，艾滋病病毒蛋白酶(HIV-1PR)，將gag和gag-pol基因產物裂解為病毒成熟所需的結構蛋白(機質、殼、殼核)和酶(蛋白酶、整合酶、逆轉錄酶)。因此艾滋病病毒蛋白酶(HIV-1PR)已被認為是艾滋病藥物篩選的重要靶標。自第一個HIV PR抑制劑沙奎那韋Saquinavir被美國FDA批準以來，先后有10個蛋白酶肽類抑制劑應用于臨床，但因耐藥性和該類藥物含有多個手性中心，藥物合成工藝難度大，收率低，生產工藝復雜，在化合物及制備工藝等方面存在國際專利保護問題，導致抗HIV治療費居高不下，使很大一部分患者不能得到有效治療，出現嚴重的并發癥或死亡，因此，需要不斷發展獨特的蛋白酶抑制劑以解決上述問題。

人體感染丙型肝炎病毒所致的丙型肝炎，已成為全球最棘手的健康問題,目前全世界已有1.7億人感染。若無藥物的治療,長期感染丙型肝炎病毒將發展成為慢性肝炎、肝壞死、肝癌等疾病。當前最有效的治療方法是聚乙二醇干擾素聯合利津巴韋，該方法對于廣大發展中國家普遍存在的I型丙型肝炎治療有效率低于50％,長期使用干擾素存在許多副作用，如：白細胞、血小板、嗜中性白血球的減少和抑郁癥等；長期使用利津巴韋，也將產生溶血性貧血等副作用，使得患者不能持續治療，因此發展獨特、有效、更安全的丙型肝炎治療藥物尤為緊迫。丙型肝炎病毒蛋白酶NS3/4A在病毒圓熟過程中起著重要的作用，已被證實是發現治療丙型肝炎藥物的有效靶點之一。目前三種丙型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑，BILN 2061,VX-950和SCH 503034，已被臨床證實療效顯著，但多為肽類抑制劑，合成困難，并有一定的毒副作用。

常春藤皂苷元[(3β,4α)-3,23-二羥基齊墩果-12-烯-28-酸]為齊墩果烷型五環三萜化合物，具有抗艾滋病病毒蛋白酶、抗惡性細胞增生、抗癌、止痙、保肝、抗菌等生物活性，對正常人腎小管上皮細胞(HK2)和人胃癌細胞(MKN45)沒有明顯的細胞毒性。其結構中A環存在3,23-二羥基，具備了制備3-羥基半酯類、3,23-二羥基半酯類衍生物的有效官能團。

本發明為了解決上述問題，對常春藤皂苷元酸酐衍生物進行了研究，并通過試驗證實其具有抗艾滋病病毒蛋白酶和丙型肝炎病毒蛋白酶的活性，對人體正常天冬氨酸蛋白酶等無抑制作用，可應用于制備治療抗艾滋病和丙型肝炎病毒藥物。

發明內容

本發明的目的是提供常春藤皂苷元C6內酸酐衍生物。

本發明的另一目的是提供一種常春藤皂苷元酸酐衍生物制備方法。

本發明的另一目的是提供一種常春藤皂苷元C6酸酐衍生物在制備治療病毒感染藥物中的應用；或且加入藥用輔料或載體制成藥劑上可以接受的各類制劑，作為制備治療病毒感染的藥物。

本發明的另一目的是提供一種常春藤皂苷元C6內酸酐衍生物在制備治療艾滋病或丙型肝炎病毒蛋白酶藥物中的應用；或且加入藥用輔料或載體制成藥劑上可以接受的各類制劑，作為制備治療艾滋病或丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑。