[發(fā)明專利]2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯及其中間體的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011201606.3
• 申請日: 2020-11-02
• 公開（公告）號: CN114436952A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳沖;王程翔;林華;杜小華;車勇
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州珠聯(lián)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73;C07F5/02
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種2?甲氧基?3?氨基?5?吡啶硼酸頻哪醇酯(I)及其中間體的合成方法，具體地，以市售的2?甲氧基煙酸為起始原料，經(jīng)鹵化、酰胺化、Hofmann降解和偶聯(lián)步驟制得2?甲氧基?3?氨基?5?吡啶硼酸頻哪醇酯。本發(fā)明提供的2?甲氧基?3?氨基?5?吡啶硼酸頻哪醇酯的合成路線短、對生產(chǎn)設(shè)備要求不高、經(jīng)濟(jì)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，具體涉及2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯及其中間體的合成方法。

背景技術(shù)

2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯(I)是一種重要的醫(yī)藥中間體。

其合成方法大多是以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)過溴化、硝化、重氮化、氯化、甲氧基化、硝基還原化成氨基步驟，最后在貴金屬鈀的催化下偶聯(lián)得到硼酯；或者先在貴金屬鈀的催化下偶聯(lián)得到硼酯，再還原硝基得到硼酯。其工藝路線如下：

然而，該方法存在合成路線長、涉及高危反應(yīng)(如重氮化反應(yīng))、生產(chǎn)中產(chǎn)生大量廢水、嚴(yán)重腐蝕反應(yīng)設(shè)備、及對設(shè)備和車間生產(chǎn)環(huán)境要求高等不足。

進(jìn)一步地，上海慧川生物醫(yī)藥科技有限公司2019年1月7日申請的專利CN109503473公開了一種2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯(I)的改進(jìn)工藝，即以2-甲氧基煙酸為原料，經(jīng)鹵化、降解及脫保護(hù)步驟后，進(jìn)一步在鈀催化劑和配體存在下、與聯(lián)硼酸頻哪醇酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到。其工藝路線如下：

但該方法仍包含使用疊氮化試劑存在反應(yīng)風(fēng)險，使用氯化氫氣體脫叔丁氧羰基保護(hù)基但吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)中的甲氧基在酸性條件下穩(wěn)定性不佳等不足。

因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員依然需要開發(fā)更簡單、環(huán)保、低成本的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種更簡單、環(huán)保且經(jīng)濟(jì)成本低的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了化合物(II)的制備方法，由化合物(III)在氧化劑次鹵酸鹽溶液中經(jīng)Hofmann降解得到，

其中，X為鹵素，優(yōu)選溴或碘，更優(yōu)選溴。所述次鹵酸鹽由溴素或氯氣和氫氧化鈉或氫氧化鉀反應(yīng)形成，選自次溴酸鈉、次溴酸鉀、次氯酸鈉或次氯酸鉀中的一種，優(yōu)選次溴酸鈉、次溴酸鉀或次氯酸鈉，更優(yōu)選次溴酸鈉。

具體地，包括步驟：

反應(yīng)釜中加入水，固體氫氧化鈉，化合物(III)和溴素，反應(yīng)0.5-5小時得到化合物(II)。

其中，所述化合物(III)、溴素和氫氧化鈉固體之間的投料摩爾比為1：(1.0-2.0)：(2-10)，優(yōu)選1：(1-1.5)：(3-8)。

另外，化合物(III)、溴素的加入先后順序可調(diào)整。

所述降解反應(yīng)結(jié)束后還包括加入去氧化劑至無氧化性步驟，以除去過量的氧化劑，所述去氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，優(yōu)選亞硫酸氫鈉。

更具體地，當(dāng)X為溴，化合物(III)在次溴酸鈉溶液中經(jīng)Hofmann降解得到化合物(II)包括如下步驟：

反應(yīng)釜中加入水120g，氫氧化鈉13.2g，攪拌冷卻至內(nèi)溫25-30℃；加入化合物(III)20g，滴加17.3g溴素，加完后30-35℃保溫反應(yīng)1小時，之后升溫至60-65℃反應(yīng)20分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，后處理包括加入乙酸乙酯，加亞硫酸氫鈉至無氧化性，過濾，乙酸乙酯萃取、減壓濃縮得到化合物(II)。