[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成On-DNA疊氮化合物的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011200333.0
• 申請(qǐng)日: 2020-11-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112778380A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李進(jìn);蔡品文;寇秋鴻;羅華東;馬慧勇;劉觀賽;萬(wàn)金橋
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 成都先導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07H1/00;C07H21/04;C40B50/08;C40B40/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種DNA編碼化合物庫(kù)構(gòu)建中通過(guò)一步反應(yīng)將On?DNA氨基化合物原位轉(zhuǎn)化為On?DNA疊氮化合物的方法。本方法加入的試劑種類(lèi)少，收率高，產(chǎn)物單一，后處理簡(jiǎn)單，能夠在DNA編碼化合物庫(kù)合成中大規(guī)模地引入疊氮作為合成模塊，且適合多孔板進(jìn)行的DNA編碼化合物庫(kù)的合成操作。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于編碼化合物庫(kù)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由On-DNA氨基化合物在銅試劑和疊氮試劑存在下，得到On-DNA疊氮化合物的方法。

背景技術(shù)

在藥物研發(fā)，尤其是新藥研發(fā)中，針對(duì)生物靶標(biāo)的高通量篩選是快速獲得先導(dǎo)化合物的主要手段之一。然而，基于單個(gè)分子的傳統(tǒng)高通量篩選所需時(shí)間長(zhǎng)、設(shè)備投入巨大、庫(kù)化合物數(shù)量有限(數(shù)百萬(wàn))，且化合物庫(kù)的建成需要數(shù)十年的積累，限制了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)效率與可能性。近年來(lái)出現(xiàn)的DNA編碼化合物庫(kù)技術(shù)(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，結(jié)合了組合化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)，在分子水平上將每個(gè)化合物加上一個(gè)DNA標(biāo)簽，并能在極短的時(shí)間內(nèi)合成高達(dá)億級(jí)的化合物庫(kù)，成為下一代化合物庫(kù)篩選技術(shù)的趨勢(shì)，并開(kāi)始在制藥行業(yè)廣泛應(yīng)用，產(chǎn)生了諸多積極的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA編碼化合物庫(kù)通過(guò)組合化學(xué)快速產(chǎn)生巨型化合物庫(kù)，并且能高通量地篩選出先導(dǎo)化合物，使得先導(dǎo)化合物的篩選變得前所未有的快捷和高效。構(gòu)建DNA編碼化合物庫(kù)的挑戰(zhàn)之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化學(xué)多樣性的小分子。由于DNA需要在一定的條件下(溶劑、pH、溫度、離子濃度)才能維持穩(wěn)定，同時(shí)應(yīng)用于DNA編碼化合物庫(kù)構(gòu)建的On-DNA反應(yīng)還需要有較高的產(chǎn)率。因此DNA上進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)(簡(jiǎn)稱(chēng)On-DNA反應(yīng))的試劑種類(lèi)、反應(yīng)種類(lèi)、反應(yīng)條件直接影響到DNA編碼化合物庫(kù)的豐富度和可選擇性。從而開(kāi)發(fā)能夠與DNA兼容的化學(xué)反應(yīng)也成為目前DNA編碼化合物庫(kù)技術(shù)的長(zhǎng)期探索和研究方向，也直接影響了DNA編碼化合物庫(kù)的應(yīng)用及商業(yè)價(jià)值。

On-DNA疊氮化合物是一類(lèi)重要的中間體，目前合成On-DNA疊氮化合物的途徑主要有兩種：一是DNA化合物與含有疊氮基的雙官能團(tuán)試劑通過(guò)縮合、還原胺化等化學(xué)反應(yīng)制得On-DNA疊氮化合物，但是這種雙官能團(tuán)試劑較少；二是從DNA芳基鹵代化合物出發(fā)，與疊氮試劑反應(yīng)生成On-DNA芳基疊氮化合物，但該反應(yīng)底物范圍僅限于芳基；兩種反應(yīng)很大程度上限制了能夠得到的On-DNA疊氮化合物的種類(lèi)。

因此需要開(kāi)發(fā)一種新的將On-DNA氨基化合物原位轉(zhuǎn)化為On-DNA疊氮化合物的方法，并適用于構(gòu)建DNA編碼化合物庫(kù)的大批量多孔板操作。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開(kāi)了一種合成On-DNA疊氮化合物的方法，所述方法是以O(shè)n-DNA氨基化合物為原料，在銅試劑和疊氮試劑的存在下，在反應(yīng)溶劑中經(jīng)一步反應(yīng)得到On-DNA疊氮化合物；所述On-DNA氨基化合物結(jié)構(gòu)式為DNA-R₁-NH₂，所述On-DNA疊氮化合物的結(jié)構(gòu)式為DNA-R₁-N₃；

其中，結(jié)構(gòu)式中DNA包含由人工修飾的和/或未修飾的核苷酸單體聚合得到的單鏈或雙鏈的核苷酸鏈，該核苷酸鏈通過(guò)一個(gè)或多個(gè)化學(xué)鍵或基團(tuán)與化合物中剩余部分相連，所述DNA的長(zhǎng)度為10～200bp。

R₁選自分子量1000以下與DNA和氨基氮原子直接相連的基團(tuán)或者不存在。