[發(fā)明專利]一種高安全性的氫醌組合物的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011196402.5
• 申請(qǐng)日: 2020-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112444581B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇冠榮;尹貝立
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東人人康藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/06
• 分類號(hào): G01N30/06;G01N30/34;A61K8/34;A61Q19/02;C07C39/08;C07C37/84;C07C37/86;C07C37/00;A61K31/05;A61P17/00
• 代理公司: 北京中政聯(lián)科專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11489
• 代理人: 尹瑋

本發(fā)明提供了一種高安全性的氫醌組合物的純化方法，其特征在于，包括下述步驟：1)在80?100℃條件下，將待精制的氫醌溶解于結(jié)晶溶劑中，制得結(jié)晶溶液；2)在制得的結(jié)晶溶液中加入還原劑，攪拌，分離，收集分離液經(jīng)冷卻析晶、分離，收集結(jié)晶，干燥，即得。該方法具有操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)、收率高、純度高等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種高安全性的氫醌組合物的純化方法。

背景技術(shù)

氫醌(又稱對(duì)苯二酚)作為酪氨酸酶抑制劑主要通過(guò)絡(luò)合作用抑制酪氨酸酶活性，調(diào)控黑色素細(xì)胞代謝過(guò)程，使表皮內(nèi)多巴反應(yīng)陽(yáng)性黑色素細(xì)胞數(shù)量顯著減少，產(chǎn)生可逆性的皮膚褪色。Oettel于1936年首次提出氫醌具有美白皮膚的作用。自20世紀(jì)60年代起，許多國(guó)家將氫醌用作化妝品的增白劑和皮膚科用于治療色素沉著癥、祛斑等外用制劑。但須嚴(yán)格控制氫醌的用量。

氫醌不穩(wěn)定，易受光照、溫度等環(huán)境因素的影響而發(fā)生氧化降解反應(yīng)，故在其制備及儲(chǔ)存中易發(fā)生反應(yīng)而生成氧化降解雜質(zhì)(如對(duì)苯醌等)。已有研究表明，對(duì)苯醌是光敏感性比氫醌更強(qiáng)的基因毒性物質(zhì)，且光照將加速氫醌的氧化降解反應(yīng)。對(duì)苯醌為氫醌的主要氧化降解產(chǎn)物，且容易與氫醌形成有色復(fù)合物，進(jìn)而影響氫醌及其產(chǎn)品的純度、質(zhì)量、穩(wěn)定性和其性狀外觀等。另外，氫醌在其制備過(guò)程中還會(huì)引入工藝雜質(zhì)和副產(chǎn)物，如苯胺。苯胺是一種致癌物質(zhì)，還會(huì)損害血液中運(yùn)輸氧的血紅蛋白，急性高暴露會(huì)出現(xiàn)頭暈、頭痛、心律不整、抽搐、昏迷及死亡，嚴(yán)重影響人們的生命安全。為了保障藥品質(zhì)量，需要嚴(yán)格控制其將對(duì)苯醌、苯胺的限量嚴(yán)格控制在安全范圍之內(nèi)。另有研究表明，氫醌制備儲(chǔ)存中生成的雜質(zhì)(如對(duì)苯醌、連苯三酚、間苯二酚、鄰苯二酚等)對(duì)皮膚、黏膜及中樞神經(jīng)呼吸系統(tǒng)具有較強(qiáng)的刺激作用，對(duì)其加以質(zhì)量控制具有十分重要的臨床價(jià)值。另外，原料、制備及儲(chǔ)存過(guò)程中，還會(huì)引入苯酚、偏苯三酚、間苯三酚、對(duì)苯二酚硫酸鉀等雜質(zhì)，亦需進(jìn)行控制。

為此，本領(lǐng)域亟需一種操作簡(jiǎn)便、綠色環(huán)保、易于工業(yè)化生產(chǎn)的氫醌純化方法，使得所得產(chǎn)品收率高、純度高，以保障產(chǎn)品質(zhì)量可控，保障患者用藥安全。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高安全性的氫醌組合物的純化方法，并提供了一種高效分離并檢測(cè)氫醌中有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜法，該方法通過(guò)優(yōu)化色譜條件和洗脫條件，實(shí)現(xiàn)氫醌與有關(guān)物質(zhì)的高效分離與檢測(cè)，并具有專屬性好、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，可用于氫醌與有關(guān)物質(zhì)的高效分離、含量測(cè)定或其藥品質(zhì)量控制。

本發(fā)明的目的在于提供一種高安全性的氫醌組合物的純化方法，包括下述步驟：1)在80-100℃條件下，將待精制的氫醌溶解于結(jié)晶溶劑中，制得結(jié)晶溶液；2)在制得的結(jié)晶溶液中加入還原劑，攪拌，分離，收集分離液經(jīng)冷卻析晶、分離，收集結(jié)晶，干燥，即得。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述結(jié)晶溶劑選自水、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟1)、步驟2)在避光、無(wú)氧條件下進(jìn)行。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述結(jié)晶溶液中的氫醌濃度為5-40％，優(yōu)選為10-35％，更優(yōu)選為15-30％，還優(yōu)選為20-25％。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述結(jié)晶溶液的溫度為85-95℃。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)的結(jié)晶溶液中，氫醌：還原劑的摩爾比為1:0.001-0.2，優(yōu)選為1:0.002-0.15，更優(yōu)選為1:0.005-0.1。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的還原劑選自鐵粉、鋅粉的任一種或其組合。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)的結(jié)晶溶液中任選加入抗氧劑。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，步驟2)的結(jié)晶溶液中，抗氧劑：氫醌的重量百分比為0.1％-1.0％，優(yōu)選為0.2％-0.9％，更優(yōu)選為0.4％-0.8％。