[發(fā)明專利]一種蛋白激酶抑制劑及制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011191315.0
• 申請(qǐng)日: 2020-10-30
• 公開（公告）號(hào): CN112300106B
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 牟杰;張鵬鵬;李龍寶;周婷;楊瑞聰;項(xiàng)睿;裴冬生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/12
• 分類號(hào): C07D311/12;C07D311/16;A61K31/37;A61P35/00
• 代理公司: 徐州先卓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32555
• 代理人: 陳俊杰

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種新型蛋白激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：其中，R¹代表羥基，羧基，酰胺基，氫；R²代表硝基，氨基，酰胺基，羥基，巰基，鹵素，三氟甲基；R³代表烴氧基，羥基；環(huán)A代表苯并吡喃酮，1H?苯并[d]咪唑，取代羥基1H?苯并[d]咪唑，苯并惡唑，1H?吡咯并[2,3?b]吡啶，苯并吡咯，2,3?二氫苯并[b][1,4]二惡英，1H?吲唑；X代表酯基，酰胺基；環(huán)B代表苯環(huán)，含氮五元雜環(huán)，含氮六元雜環(huán)。本發(fā)明利用拼合原理獲得了一種新型蛋白激酶抑制劑，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗腫瘤的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及一種新型蛋白激酶抑制劑的制備以及在抗腫瘤醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腎細(xì)胞癌(RCC)對(duì)包括放射線和細(xì)胞因子療法在內(nèi)的傳統(tǒng)療法具有難治性。針對(duì)mTOR，VEGF和其他血管生成因子的分子靶向療法的使用已顯著改善了該疾病的治療程度。然而，由于當(dāng)前許多療法的研究受到了獲得性耐藥性的限制。此外，絲-蘇氨酸蛋白激酶對(duì)于多種生存信號(hào)通路的激活至關(guān)重要，并且其催化活性在包括腎癌在內(nèi)的各種類型的腫瘤中均不斷提高，其中絲-蘇氨酸蛋白激酶CK2抑制劑在RCC中的應(yīng)用還未得到發(fā)展。

具有雙香豆素結(jié)構(gòu)的CK2抑制劑鞣花酸(Ellagic acid)對(duì)CK2抑制活性較強(qiáng)，IC₅₀＝0.04μM，晶體結(jié)構(gòu)分析得知鞣花酸的香豆素結(jié)構(gòu)占據(jù)空腔內(nèi)部，3-羥基通過和正電區(qū)的K68形成氫鍵是CK2激酶抑制活性的關(guān)鍵，此外鞣花酸具有一定的腎癌細(xì)胞抑制活性，但作用較弱(IC₅₀＝38.6±2.3μM，ACHN)。

Baylis-Hillman反應(yīng)具有選擇性高(化學(xué)的、區(qū)域的、非對(duì)映的和對(duì)映的)，原子經(jīng)濟(jì)好、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，其產(chǎn)物(Baylis-Hillman加成物)具有多官能團(tuán)特點(diǎn)，是一種很好的有機(jī)合成中間體，通常被用來(lái)合成具有抗腫瘤活性的多種雜環(huán)或碳環(huán)骨架，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)廉價(jià)新藥的途徑。研究發(fā)現(xiàn)Baylis-Hillman加合物本身也具有抗腫瘤生物活性，如2-((4-氰基苯基)(羥基)甲基)丙烯酸甲酯對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系(MCF7、NCI460、PC-03等)均具有良好的增殖抑制作用，其中對(duì)腎癌細(xì)胞786-O也有較強(qiáng)的抑制作用，IC₅₀為2.5μM，提示了其在腎癌治療的潛力。構(gòu)效關(guān)系分析得知端烯結(jié)構(gòu)和芳香性苯環(huán)對(duì)維持抗腫瘤活性是必需的官能團(tuán)，羥基位置具有較大的改造空間。

因此，如何提供一種可有效抑制RCC活性的蛋白激酶抑制劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明基于絲-蘇氨酸蛋白激酶CK2的晶體結(jié)構(gòu)，利用拼合原理獲得了一種新型蛋白激酶抑制劑，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗腫瘤的作用。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種新型蛋白激酶抑制劑，所述蛋白激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

其中：R¹代表羥基，羧基，酰胺基，氫；

R²代表硝基，氨基，酰胺基，羥基，巰基，鹵素，三氟甲基；

R³代表烴氧基，羥基；

環(huán)A代表苯并吡喃酮，1H-苯并[d]咪唑，取代羥基1H-苯并[d]咪唑，苯并惡唑，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，苯并吡咯，2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英，1H-吲唑；X代表酯基，酰胺基；

環(huán)B代表苯環(huán)，含氮五元雜環(huán)，含氮六元雜環(huán)。