[發明專利]度他雄胺軟膠囊及其組合物和制備方法

在審

• 申請號: 202011191313.1
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112274492A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 王貞力;程剛
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/58;A61K47/14;A61K47/42;A61K47/10;A61P13/08;A61P17/14
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種度他雄胺軟膠囊及其組合物和制備方法；該度他雄胺軟膠囊包括軟膠囊內容物和軟膠囊殼，軟膠囊內容物與軟膠囊殼的重量比為30053～40054:17.74～25.18，軟膠囊殼中含有明膠和半胱氨酸，度他雄胺、明膠、半胱氨酸的重量比為2500：600～800:9～20，軟膠囊內容物由度他雄胺、二丁基羥基甲苯和辛酸癸酸單雙甘油酯組成，其重量比為：0.5:0.03～0.04:300～400；軟膠囊殼由明膠、甘油、二氧化鈦、黃氧化鐵以及半胱氨酸組成，其重量比為120～160:55～85：0.5～2.5:0.1～0.3：1.8～4；并提供了一種提升度他雄胺軟膠囊內容物從軟膠囊殼中溶出效率的方法；通過該方法，不但實現了度他雄胺軟膠囊儲存穩定性好的目的，還遠遠提高了度他雄胺軟膠囊使用時，其溶出度的問題。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種度他雄胺軟膠囊及其組合物和制備方法。

背景技術

度他雄胺是第2代5α還原酶抑制藥，是目前第一種也是唯一一種同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶的藥物，由葛蘭素公司研究開發，2002年10 月10日由美國食品藥品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市。度他雄胺是合成4-氮雜類甾醇化合物，為細胞內酶。分子式為C₂₇H_3OF₆N₂O₂,，分子量為528.5。度他雄胺為白色至淡黃色粉末,熔點為242～250℃,不溶于水, 溶于乙醇(44mg·mL-1),甲醇(64mg·mL-1),聚乙二醇400(3mg·mL-1)。

癥狀性良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者的常見病，BPH可引起不同程度的膀胱輸出受阻，并因排尿不暢和膀胱快速充盈而導致進展性尿頻和尿急，患者夜間遺尿的發生率增加。病因主要是體內二氫睪酮(DHT)水平的升高。睪酮在5α還原酶的作用下轉化成DHT，5α還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同工酶，Ⅱ型同工酶對生殖系統發揮作用，Ⅰ型同工酶主要作用于皮膚和肝臟的睪酮轉化。

度他雄胺同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶，從而抑制睪酮轉化成二氫睪酮，它與5α還原酶組成穩定的結合體，體內和體外試驗顯示結合體的離解非常慢，而且度他雄胺對雄激素受體沒有親和力。男性型脫發患者由于毛囊外毛根鞘及真皮乳頭中5α還原酶水平增高，使睪酮轉換成DHT的量增加。DHT結合雄激素受體后進入細胞核，在核內控制毛發生長基因的表達，結果毛囊變小，而致毛發脫落。度他雄胺能顯著降低頭皮、血漿中DHT水平，減少毛囊中DHT量，結果阻止了頭皮毛囊變小，逆轉脫發過程。

度他雄胺口服吸收較好，也可通過皮膚吸收，11.5％進入精液。口服1～ 2周血藥濃度達峰值，99％與血漿蛋白結合，其中96.6％與α-糖蛋白結合，口服生物利用度不受食物影響。大部分通過肝臟代謝，代謝物經糞便排出。因此，度他雄胺常被制備成口服制劑。軟膠囊制劑是口服制劑中的常規制劑之一，但其存在以下問題：軟膠囊在貯存期間出現的囊殼崩解時間延長或不崩解是軟膠囊制劑常遇到的問題。

大量的研究資料顯示囊殼的老化主要是由囊殼主要材料明膠交聯反應所致，交聯反應主要發生在兩個部位：①明膠分子內肽鏈氨基酸殘基間發生橋聯(分子內交聯)；②在兩個相鄰明膠分子肽鏈的氨基酸殘基間行為橋聯(分子間交聯)。老化后的囊殼內壁會出現一層水不溶性的膜狀物質，此水不溶膜在溶出試驗中能夠使膠囊的崩解時間延長、藥物溶出速率下降、甚至造成藥物完全不能溶出，這一問題已成為制約我國軟膠囊產業化發展的技術瓶頸。