[發明專利]虛擬篩選的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用及其藥物

在審

• 申請號: 202011190390.5
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112250637A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 符立梧;凌晨;高艷鋒
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D239/84
• 分類號: C07D239/84;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發明通過采用分子對接軟件MOE2019對含90多萬小分子分子化合物的CHEMDIV數據庫進行搜尋，分別采用藥效團模擬、類藥五規則以及分子對接進行逐級篩選，獲得了含有通式(Ⅰ)所示結構的化合物。該化合物具有抑制CDK8激酶的作用，是發明人新發現的CDK8激酶抑制劑，且該化合物通過抑制CDK8激酶進一步抑制腫瘤細胞的生長，從而達到抑制腫瘤的作用。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體涉及一種虛擬篩選的小分子化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，以及以該化合物作為活性組分用于治療腫瘤的藥物。

背景技術

腫瘤是一種細胞周期性疾病，而CDK8是調節細胞周期的關鍵激酶之一，針對腫瘤細胞的異常增殖，可以通過抑制CDK8蛋白酶的功能，從而達到抗癌的效果。

腫瘤的發生常常伴有失控的細胞增殖，是一種細胞周期性疾病。細胞周期的異常進行會影響細胞的增殖、凋亡等活動，從而誘發腫瘤的產生。因此，研發針對細胞周期的藥物成為了抗腫瘤藥物的一個研發熱點。通過使細胞周期停止來抑制腫瘤細胞增殖，從而達到抑制腫瘤發展的效果。并且在研究中已經證明了，抑制腫瘤細胞持續的細胞周期是有效的。

目前發現的調控細胞周期的分子主要有三類：細胞周期蛋白(cyclin)、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制物，這三類分子通過相互作用來進行復雜的細胞周期調控。腫瘤的細胞周期缺陷通常是由CDKs活性的改變導致的。細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase，CDKs)，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，是調節細胞周期的關鍵激酶。目前已經報道的約有20個不同的CDKs，其同源序列PSTAIRE與相應的調節亞基——細胞周期蛋白結合之后將會活化，繼而參與轉錄、代謝和發育等生理過程。CDKs可以促進細胞周期相轉變、啟動DNA合成及調控轉錄等，在細胞的增殖、分化中起著重要的作用。有研究表明，CDKs異常表達，會擾亂細胞的增殖、分化和凋亡，進而導致惡性腫瘤的發生，在多種腫瘤中都觀察到了CDKs相關通路的改變。

CDK8與CDK家族的其他成員不同，不直接調節細胞周期進程。其作為多效的轉錄調節因子，可增強多種轉錄因子對轉錄的誘導，介導了多種致癌信號通路，因而受到了廣泛的關注。細胞周期蛋白依賴性激酶8(CDK8)是含有464個氨基酸的53kD的蛋白激酶，和細胞周期蛋白C(Cyc C)結合后變為活性狀態，調節RNA Pol II介導的轉錄，從而調控基因的轉錄過程。最初在結腸癌(CRC)的研究中發現CDK8介導了β-連環蛋白的異常活化，加速細胞周期的進行。隨后，在多種腫瘤中均發現了它的過表達，如胃癌、乳腺癌、黑色素瘤等，并且在去除CDK8之后均顯示出了一定的抗腫瘤活性。大量證據表明CDK8在多種癌癥中具有致癌蛋白的作用，并證實抑制CDK8可抑制腫瘤生長，增強NK細胞的細胞毒性。這激發了人們對開發CDK8抑制劑作為潛在抗癌藥物的興趣。因此，抑制腫瘤細胞中CDKs的過度表達，從而阻滯細胞周期并最終誘導腫瘤細胞凋亡，成為了一種極具前景的腫瘤治療策略。

基于CDK8在腫瘤細胞中的調節作用，CDK8可以被看作一個新的腫瘤標記物，可通過開發新的CDK8激酶抑制劑來治療癌癥。然而，直到近幾年其晶體結構被確定之后，才開始發現大量的特異性抑制劑，但是只有少數的CDK8抑制劑達到了臨床試驗，還沒有批準上市的藥物。提高其選擇性和探究其作用機制是CDK8抑制劑開發的重大挑戰，因此開發新的具有良好的藥理作用的CDK8抑制劑具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供虛擬篩選的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用及其藥物。發明人采用分子對接軟件MOE2019對含90多萬小分子分子化合物的CHEMDIV數據庫進行搜尋，分別采用藥效團模擬、類藥五規則以及分子對接進行逐級篩選，期望發現具有全新結構的CDK8激酶抑制劑化合物，為開發抗腫瘤領域提供新的藥物。