[發明專利]單孢菌酸在制備降脂藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011188931.0
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112274501A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 張萬存;陳林;尹震花;郭慶豐;張娟娟;張現偉;于志丹
• 申請（專利權）人: 河南省兒童醫院鄭州兒童醫院;黃河科技學院
• 主分類號: A61K31/194
• 分類號: A61K31/194;A61P3/06;A61P7/02;A61P9/10;C12P7/42;C12R1/645
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張麗

本發明屬于微生物及其天然產物的應用技術領域，具體涉及單孢菌酸在制備降脂藥物中的應用。本發明通過生物發酵方法，利用伊比利亞單孢囊菌制備得到次級代謝產物?單孢菌酸（Monospora acid），本發明的制備方法簡單易行，相對于其它培養基，該方法成本更低，并具有可持續性，制備過程中用到的溶劑可回收利用，提取量大，可實現工業化生產，提取得到單孢菌酸單體，純度可達98.3%，所述單孢菌酸在制備降脂藥物方面具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于微生物及其天然產物的應用技術領域，具體涉及單孢菌酸在制備降脂藥物中的應用。

背景技術

人體內血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與心血管疾病的發生風險密切相關。臨床研究表明，在一定程度上LDL-C水平越低，心血管事件的發生率也越低。臨床應用降低LDL-C水平的首選藥物為他汀類(statins)，可有效降低LDL-C水平和心血管疾病發生風險。但研究表明，即使使用高劑量的他汀類藥物，高心血管疾病風險的患者心血管事件的發生率仍然較高。另外，部分患者存在對高劑量他汀類藥物不耐受的問題。因此研發更安全強效的新型降血脂藥物對于心血管疾病的防治具有重大意義。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)通過促進低密度脂蛋白受體LDLR降解來調節血漿低密度脂蛋白脂(LDL-C)代謝。抑制PCSK9可以顯著降低血漿LDL-C水平，因此PCSK9成為降脂藥物研發的熱門靶點。

目前以已上市的PCSK9為靶點的降脂藥物均為抗體類藥物，這類藥物具有特異性、多樣性及制備定向性等特點。但同時其純化工藝成本過高、價格昂貴、藥物質量檢測標準不成熟、可能存在重度不良反應、患者的順應性低等劣勢。小分子化合物可彌補以上不足，且目前沒有針對該靶點的小分子藥物，因此開展抑制PCSK9小分子藥物意義重大。通過微生物發酵獲得PCSK9抑制劑，具有周期短、成本低、人體副作用小和可持續性等優勢。

與此同時，血栓栓塞性疾病的防治問題一直是近年來的研究熱點。血栓形成，即局部血液凝塊形成，是導致心肌梗死和中風等動脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病(包括深部靜脈血栓形成和肺栓塞)發生和患者死亡的主要原因，而藥物治療在防治過程中起著重要的作用，抗血栓形成藥物可按作用機制分為抗凝血藥物、抗血小板藥物和直接溶血栓藥物等，臨床上均能用于預防和治療血栓形成。其中抗凝血藥物是通過影響凝血因子，從而阻止血液凝固過程的藥物，臨床主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。

抗凝血藥物主要可以分為直接抗凝血藥(如肝素、低分子肝素、肝素類似物、直接血栓抑制劑)和間接抗凝血藥(如香豆素、茚滿二酮衍生物)。但是，來源于植物或動物的化學成分一般含量較低，且分離純化難度大，很少能夠進入工業化生產；且以天然產物為母核進行的化學合成，生產成本高，對人體的毒副作用大。通過微生物發酵獲得在醫藥和農藥領域具有開發價值的的代謝產物，具有周期短、成本低、人體副作用小和可持續性等優勢。

伊比利亞單孢囊菌(Monosporascus ibericus)屬于單孢囊菌屬真菌。目前，現有報道中該屬僅包括4個種，分別為管釋單孢囊菌M.cannonballus、擬彎孢單孢囊菌M.eutypoides、伊比利亞單孢囊菌M.ibericus、和單孢囊菌M.monosporus，這幾種單孢囊菌屬真菌均報道自相對干旱，且土壤類型呈堿性或有鹽分積累的地區，單孢囊菌屬真菌能造成香瓜側根的腐敗，病部散生多數黑色圓形小點，因此，對單孢囊菌屬真菌進行深入研究具有生態學價值和生物學意義。