[發明專利]一種奧希替尼中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202011186284.X
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112341346A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 陳化群;位曉梅;史汝金;申川生
• 申請（專利權）人: 煙臺舜康生物科技有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C213/10;C07C217/84;C07C201/08;C07C205/37
• 代理公司: 煙臺雙聯專利事務所(普通合伙) 37225
• 代理人: 牟曉丹

1.一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

1)取3-氟苯甲醚作為起始原料，添加到濃硫酸中，在低溫環境下滴加濃硝酸，滴加完畢后，進行第一次升溫攪拌，后將體系注入冰水中淬滅，然后進行第二次升溫攪拌，過濾得產品3-氟-4，6-二硝基苯甲醚，反應方程式如下：

2)將第一步所得化合物3-氟-4，6-二硝基苯甲醚加入到水中，再加入堿，升溫，分批加入弱還原劑，保溫攪拌至反應終點，過濾后得到粗品，再依次進行洗滌、用甲醇重結晶、低溫析晶過濾、烘干，最終得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，反應方程式如下：

2.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟1)中所述濃硫酸濃度為95％～98％，濃硝酸濃度為65％～98％。

3.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟1)中所述3-氟苯甲醚、濃硫酸、濃硝酸三者的質量比范圍為：1：(4.8-6.5)：(1.1-1.8)。

4.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟1)中所述在低溫環境下滴加濃硝酸，低溫環境為-20～10℃。

5.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟1)中所述第一次升溫攪拌為升溫至20～25℃攪拌3～5小時；所述第二次升溫攪拌為控制溫度30～35℃攪拌2～3小時。

6.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟1)中所述升溫攪拌后，控制溫度10～20℃，將體系注入冰水中淬滅。

7.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟2)中所述升溫為升至40～50℃，所述弱還原劑為連二亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉中的任意一種。

8.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟2)中所述洗滌采用純水40～50℃攪拌洗滌產品三次；所述低溫析晶是在10～15℃下析晶三小時。

9.按照權利要求1所述的一種奧希替尼中間體的合成方法，其特征在于步驟2)中所述3-氟-4，6-二硝基苯甲醚、水、堿、弱還原劑四者的質量比范圍為：1：(5～6)：(0.8～1.2)：(1.6～2.5)。

10.采用權利要求1-9任一權利要求所述的奧希替尼中間體的合成方法制得的奧希替尼中間體。