[發明專利]一種奧希替尼中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202011186284.X
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112341346A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 陳化群;位曉梅;史汝金;申川生
• 申請（專利權）人: 煙臺舜康生物科技有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C213/10;C07C217/84;C07C201/08;C07C205/37
• 代理公司: 煙臺雙聯專利事務所(普通合伙) 37225
• 代理人: 牟曉丹

本發明涉及一種奧希替尼中間體的合成方法，包括以下步驟：1、取3?氟苯甲醚作為起始原料，添加到濃硫酸中，在低溫環境下滴加濃硝酸，滴加完畢后，進行第一次升溫攪拌，后將體系注入冰水中淬滅，然后進行第二次升溫攪拌，過濾得產品3?氟?4，6?二硝基苯甲醚；2、將第一步所得化合物3?氟?4，6?二硝基苯甲醚加入到水中，再加入堿，升溫，分批加入弱還原劑，保溫攪拌至反應終點，過濾后得到粗品，再依次進行洗滌、用甲醇重結晶、低溫析晶過濾、烘干，最終得到4?氟?2?甲氧基?5?硝基苯胺。本發明解決了現有技術中奧希替尼中間體的合成方法存在原材料價格昂貴且市場不易得、工藝復雜和收率低的問題。

技術領域

本發明涉及一種奧希替尼中間體的合成方法，屬于藥物中間體合成的技術領域。

背景技術

肺癌是世界前10位癌癥中的頭號殺手，2017年我國肺癌人數達到80萬，死亡人數70萬，占癌癥死占所有癌癥死亡人數的四分之一。預計到2025年，我國每年死因是肺癌的人數達到100萬人。其中非小細胞肺癌占肺癌的80％。

EGFR陽性突變在非小細胞肺癌中比較常見，因此相應而生了EGFR抑制劑。為靶向治療藥物。

一代EGFR-TKI抑制劑藥物：與EGFR可逆性結合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代EGFR-TKI藥物：多為多靶點小分子藥物，能與EGFR酪氨酸形成共價鍵，形成不可逆性結合，同時對ErbB家族其他成員(如ErbB-2、ErbB-4)產生抑制活性。主要包括阿法替尼和達可替尼；三代EGFR-TKI藥物：高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，主要包括奧希替尼和阿美替尼。

三代EGFR抑制劑在巨大的需求和矚目下應運而生，2015年橫空出世的奧希替尼俘粉無數，顯著的療效受到了業界抑制好評，其研發代號9291在行業享譽盛名。奧希替尼除了能夠解決T790M突變耐藥突變的情況；還能靶向EGFR基因突變(包括18，19，21突變)，扮演一代抑制劑的角色；同時奧希替尼具有更好的選擇性，對野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最為關鍵的是，它還對于腦轉移有效。副作用小、療效顯著、目標人群精準、對腦轉移有效，奧希替尼完美解決了吉非替尼等一代抑制劑的三個問題。

奧希替尼中間體的化學名為4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，奧希替尼中間體的合成方法報道主要有以下幾種：

方法一：將4-氟-2-甲氧基苯胺-15℃溶于濃硫酸，使混合液中固體全部溶解，緩慢加入溶于濃硫酸的硝酸鉀溶液，于此溫度下繼續攪拌2h，此反應液倒入冰水中，加入NaOH，調節pH8.0-9.0，劇烈攪拌析出固體，抽濾，得黃色固體4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，反應方程式如下：

此方法主要缺點在于主原料價格昂貴，且硝化時氨基容易被氧化，導致收率較低，純化難度大，成本較高。

方法二：將4-氟-2-甲氧基苯胺溶于乙酸乙酯，加入濃硫酸后，再加入硝酸胍反應，得到產品，反應方程式如下：

此方法對于主原料的氨基影響不大，因此收率上比方法一要高，但是同樣因為主原料價格昂貴，且硝酸胍價格也不低，導致生產成本會很高。

方法三：以4，6-二氟-1，3-二硝基苯為原料，跟甲醇反應生成4-氟-6-甲氧基-1，3-二硝基苯，后用連二亞硫酸鈉還原1位上的硝基得到產品，反應方程式如下：

此方法原料更加昂貴，且市場不易得。

因此，急需出現一種能克服上述技術問題的奧希替尼中間體的合成方法。

發明內容

為解決現有技術的不足，本發明的目的是提供一種奧希替尼中間體的合成方法，解決了現有技術中奧希替尼中間體的合成方法存在原材料價格昂貴且市場不易得、工藝復雜和收率低的問題。