[發(fā)明專利]一種靶向前列腺特異性膜抗原的化合物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011185372.8
• 申請日: 2020-10-30
• 公開（公告）號: CN112190722B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發(fā)明（設計）人: 胡孔珍;黃勇;李洪生
• 申請（專利權）人: 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K51/04;A61P35/00
• 代理公司: 廣東金泰智匯專利商標代理事務所(普通合伙) 44721
• 代理人: 江麗嬌

本發(fā)明提供一種NOTA?Bi?PSMA化合物或其鹽、其放射性標記的配合物及其在制備用于檢測和/或治療表達前列腺特異性膜抗原的細胞和/或組織的產品中的應用。所述NOTA?Bi?PSMA化合物或其鹽可以作為PSMA靶向示蹤或治療藥物的前體化合物；所述放射性標記的配合物與PSMA的結合力高、靈敏度高、非特異性組織攝取低、腫瘤與背景攝取值比值高、顯像清晰度高。

技術領域

本發(fā)明屬于放射性藥物標記領域，具體涉及靶向前列腺特異性膜抗原的化合物及其應用。

背景技術

在世界范圍內，前列腺癌發(fā)病率居男性所有惡性腫瘤中的第二位。目前前列腺癌的診斷和分期大多依賴于CT、MRI以及^99mTc-MDP骨顯像，但這些方法在全身腫瘤顯像方面存在不足，如靈敏度不夠高或無法進行全身腫瘤探測等不足，而且這些顯像技術在PSA10ng/ml的患者中往往為陰性。而近年來，PET也開始用于前列腺的診斷及分期。雖然臨床應用最廣泛顯像¹⁸F-FDG PET/CT在大多數(shù)惡性腫瘤中具有優(yōu)越的檢測能力，但對于前列腺癌，該顯像對高中分化前列腺癌檢測靈敏度低，在復發(fā)腫瘤檢測和診斷方面的價值有限，同時，其他類示蹤劑如¹¹C-膽堿(¹¹C-choline)、¹⁸F-膽堿(¹⁸F-choline)、¹¹C-乙酸鹽PET/CT顯像雖然在前列腺癌復發(fā)腫瘤的檢測率高于¹⁸F-FDG PET/CT，但在檢測早期篩查及復發(fā)檢測方面仍存在一定的不足，在PSA2ng/ml的病人中陽性檢測靈敏度很低。

前列腺特異性抗原(PSA)是激肽釋放酶相關肽酶家族的一種糖蛋白，幾乎只存在于正常和腫瘤前列腺細胞中。前列腺產生的大部分前列腺特異性抗原是通過精液帶出體內的，但極少數(shù)會進入血液。因此，血中PSA的含量通常很低。PSA蛋白可以游離存在于血液中，也可以與其他物質結合(復合PSA)。總PSA是自由形式和束縛形式的總和。隨著PSA篩查的普及，前列腺癌患者檢出率明顯提高，大部分為早期癌癥患者，但PSA存在以下缺陷：前列腺特異性抗原對前列腺腺體本身有特異性，但對前列腺腫瘤沒有特異性。所以臨床上僅50％的前列腺癌因PSA升高而被檢出。例如，目前臨床篩查前列腺癌的PSA閾值設定在4ng/ml。現(xiàn)實的臨床數(shù)據是：在PSA診斷閾值設定在4.0ng/ml時，其敏感性在67.5-80％，但特異性僅47％；當PSA閾值限定在3ng/ml，敏感性提高到90％，但特異性降低到30％以下。其次，在PSA4.0ng/ml，有接近20％的臨床隱匿性前列腺癌被診斷出。臨床還存在的問題是：近30％前列腺癌患者PSA可能不升高，只在PSA4.0ng/ml內波動，近來發(fā)現(xiàn)，在低PSA的情況下，仍會發(fā)生癌細胞轉移，因此，單純檢測PSA并不能準確檢測腫瘤，需要尋求一種靈敏度高的示蹤劑。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是具有催化功能的膜蛋白，早期被發(fā)現(xiàn)于神經系統(tǒng)并被命名為谷氨酸羧肽酶Ⅱ(glutamate carboxypeptidase II，GCPII)。PSMA高表達于前列腺癌及某些實體腫瘤(如結腸癌、乳腺癌、腎癌及膀胱癌)，其表達量與腫瘤的分化程度、轉移傾向以及對激素治療的敏感性等均顯著相關。研究證實PSMA高表達于90％左右的前列腺癌表面，這就使PSMA成為高靈敏度、高特異性前列腺癌病灶及轉移病灶定位顯像以及晚期核素靶向治療的理想生物標志物。

目前核素標記的PSMA示蹤劑顯像還存在著結合力不足、非特異性組織攝取高，腫瘤與背景攝取值比值不高等缺點。

Eiber M等人(Evaluation of hybrid⁶⁸Ga-PSMA ligand PET/CT in 248patientswith biochemical recurrence after radicalprostatectomy.J Nucl Med.2015；56:668-674.)公開了一種示蹤劑⁶⁸Ga-PSMA-11，但發(fā)明人經研究發(fā)現(xiàn)，⁶⁸Ga-PSMA-11存在靈敏度差，腫瘤與背景攝取值比值不高等缺點，在早期前列腺癌篩選或術后復發(fā)的診斷上容易產生假陰性。