[發明專利]一種頭孢沙定母核的制備方法

有效

• 申請號: 202011182640.0
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112321611B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 何健;宋炳浩;金聯明;金大俊;門萬輝;鄒菁
• 申請（專利權）人: 湖北凌晟藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/59
• 分類號: C07D501/59;C07D501/04
• 代理公司: 河北國維致遠知識產權代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種頭孢沙定母核的制備方法。該制備方法以7?苯乙酰氨基?3?羥基?3?頭孢烯?4?羧酸對硝基芐基酯為起始原料，以原甲酸三甲酯作為甲基化試劑進行烯醇甲基化反應，在含有二氯代磷酸三苯酯、鹽酸異丁醇和縛酸劑的溶劑中進行苯乙酰胺基脫除反應，將所得產物進行羧酸保護基脫除反應，制得所述頭孢沙定母核。該制備方法在脫7位保護基的反應過程中無廢水產生，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成技術領域，具體涉及一種頭孢沙定母核的制備方法。

背景技術

頭孢沙定是一種常見的頭孢菌素類抗生素，對葡萄球菌、大腸桿菌、流感桿菌、克雷白桿菌等有殺菌作用，抗菌作用較頭孢氨芐強，應用范圍與頭孢氨芐近似，臨床上用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官(包括前列腺)等部位的感染，也常用于中耳炎。

頭孢沙定母核7-AMOCA(7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)是合成頭孢沙定的關鍵中間體，其合成難度較大，對實際生產工藝及技術水平要求較高。現有技術多以3-OH頭孢烯化合物為原料，通過三苯基磷、四溴化碳等脫除7位保護，通過三氟甲磺酸鈧脫除4位保護基，或通過二溴三苯基膦和間甲酚同時脫除7位和4位保護基。但以上現有技術中，用三苯基磷、四溴化碳等脫除7位保護時，后處理過程的廢水中總磷含量較高，固廢也很多，不利于工業生產；三氟甲磺酸鈧成本較高，不適合大規模工業生產；用二溴三苯基膦和間甲酚脫除保護基時廢水中總磷含量較高，且得到的母核中可能會有酚類殘留，不適合工業生產。

發明內容

針對目前合成頭孢沙定母核的工藝存在廢水中總磷含量較高的問題，本發明提供一種頭孢沙定母核的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明實施例采用了如下技術方案：

一種頭孢沙定母核(7-AMOCA)的制備方法，所述制備方法以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯(CHS)為起始原料，以原甲酸三甲酯作為甲基化試劑進行烯醇甲基化反應，在含有二氯亞磷酸三苯酯、鹽酸異丁醇和縛酸劑的溶劑中進行苯乙酰胺基脫除反應，將所得產物進行羧酸保護基脫除反應，制得所述頭孢沙定母核。

本發明在甲基化反應時以原甲酸三甲酯作為甲基化試劑，甲基化反應過程毒性小，反應更安全，反應式如下所示：

所得甲基化產物以二氯亞磷酸三苯酯為活化劑，以鹽酸異丁醇提供酸性質子，在脫7位保護基的反應過程中副產物為磷酸三苯酯，反應溶劑回收后，副產物留在固廢中，故無廢水產生，且從7位脫除的保護基生成的苯乙酸較易回收，適合工業化生產，反應式如下所示：

繼而通過羧酸保護基脫除獲得頭孢沙定母核。該過程可采用價格低廉的保險粉完成，以降低成本。反應式如下所示：

優選地，所述制備方法具體包括以下步驟：

S1、在室溫條件下，將7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯、對甲苯磺酸和氯仿混合，加熱至回流，加入原甲酸三甲酯，進行烯醇甲基化反應，將所述物料降溫至室溫，加入水混合，靜置分層，將有機層進行收集、干燥，濃縮，得到甲基化產物；

S2、在氮氣保護以及-20～-10℃的條件下，將二氯亞磷酸三苯酯、反應溶劑與步驟S1所得甲基化產物混合，再加入縛酸劑混合，然后加入鹽酸異丁醇溶液混合；升至室溫，攪拌至反應結束，固液分離，將所得固體烘干，得到7-氨基-3-甲氧基-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯鹽酸鹽；

S3、在室溫條件下，將S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-頭孢烯-4-羧酸對硝基芐基酯鹽酸鹽與丙酮和水混合，加入羧酸保護基脫除劑，然后升溫，攪拌至反應結束，調節pH至3.5～4，析晶后養晶，固液分離，干燥，得到所述頭孢沙定母核。