[發(fā)明專(zhuān)利]一種頭孢沙定母核的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011182640.0
• 申請(qǐng)日: 2020-10-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112321611B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何健;宋炳浩;金聯(lián)明;金大俊;門(mén)萬(wàn)輝;鄒菁
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 湖北凌晟藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D501/59
• 分類(lèi)號(hào): C07D501/59;C07D501/04
• 代理公司: 河北國(guó)維致遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

1.一種頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，以7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯為起始原料，以原甲酸三甲酯作為甲基化試劑進(jìn)行烯醇甲基化反應(yīng)，得到甲基化產(chǎn)物；在氮?dú)獗Ｗo(hù)以及-20～-10℃的條件下，將二氯亞磷酸三苯酯、反應(yīng)溶劑與所述甲基化產(chǎn)物混合，再加入縛酸劑混合，然后加入鹽酸異丁醇溶液混合；升至室溫，進(jìn)行苯乙酰胺基脫除反應(yīng)；將所得產(chǎn)物與丙酮和水混合，加入羧酸保護(hù)基脫除劑進(jìn)行羧酸保護(hù)基脫除反應(yīng)，制得所述頭孢沙定母核；所述羧酸保護(hù)基脫除劑為保險(xiǎn)粉。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

S1、在室溫條件下，將7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯、對(duì)甲苯磺酸和氯仿混合，加熱至回流，加入原甲酸三甲酯，進(jìn)行烯醇甲基化反應(yīng)，將所述物料降溫至室溫，加入水混合，靜置分層，將有機(jī)層進(jìn)行收集、干燥，濃縮，得到甲基化產(chǎn)物；

S2、在氮?dú)獗Ｗo(hù)以及-20～-10℃的條件下，將二氯亞磷酸三苯酯、反應(yīng)溶劑與步驟S1所得甲基化產(chǎn)物混合，再加入縛酸劑混合，然后加入鹽酸異丁醇溶液混合；升至室溫，攪拌至反應(yīng)結(jié)束，固液分離，將所得固體烘干，得到7-氨基-3-甲氧基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯鹽酸鹽；

S3、在室溫條件下，將S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯鹽酸鹽與丙酮和水混合，加入羧酸保護(hù)基脫除劑，然后升溫，攪拌至反應(yīng)結(jié)束，調(diào)節(jié)pH至3.5～4，析晶后養(yǎng)晶，固液分離，干燥，得到所述頭孢沙定母核。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯與所述原甲酸三甲酯的摩爾比為1:1.2～1.5；和/或

S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯與所述對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1:0.05～0.1；和/或

S1中所述烯醇甲基化反應(yīng)的時(shí)間為5～6h。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，S2中所述甲基化產(chǎn)物與所述二氯亞磷酸三苯酯的摩爾比為1:2～2.4，所述甲基化產(chǎn)物與所述縛酸劑的摩爾比為1:2～2.4，所述甲基化產(chǎn)物與所述鹽酸異丁醇的摩爾比為1:3～3.4。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，S2中所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的至少一種；和/或

S2中所述縛酸劑為吡啶、2-甲基吡啶、2.6-二甲基吡啶和4-甲基吡啶中的至少一種；和/或

S2中所述升至室溫為以1.0～1.5℃/min的升溫速率升至室溫。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，S3中所述7-氨基-3-甲氧基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯鹽酸鹽與所述保險(xiǎn)粉的摩爾比為1:3.1～3.4。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，S3中加入所述保險(xiǎn)粉時(shí)保持反應(yīng)液的pH為7.1～7.9。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述頭孢沙定母核的制備方法，其特征在于，S3中所述升溫為升溫至44～46℃。