[發明專利]一種基于吉西他濱結構的前體藥物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011182258.X
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112159446A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 李建波;蔡慧杰;劉志磊;張金潔;王帥帥;王辰旭
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州芝麻知識產權代理事務所(普通合伙) 41173
• 代理人: 李瓊

本發明公開了一種基于吉西他濱結構的前體藥物，結構通式Ⅰ為該前體藥物對腫瘤具有一定的抑制活性。本發明還公開了該前體藥物的制備方法，通過對吉西他濱結構的N⁴位修飾增加前體藥物的脂溶性，改善化合物透膜率。本發明還公開了基于吉西他濱結構的前體藥物在抗腫瘤的藥物中的應用，脂溶性的前體藥物能夠通過被動擴散及主動轉運進入腫瘤，進而抑制腫瘤的生長，克服了腫瘤的耐藥性，提高吉西他濱的腫瘤靶向性。本發明還公開了包含基于吉西他濱結構的前體藥物的藥物組合物，該藥物組合物通過口服方式給藥，前體藥物吸收后，可快速在體內斷裂為吉西他濱，從而及時發揮治療作用，增加了吉西他濱的口服生物利用度。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種基于吉西他濱結構的前體藥物及其制備方法和應用。

背景技術

前體藥物，是指藥物經過化學結構修飾后得到的在體外無活性或活性很弱，在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的一類化合物。前體藥物經過改善母體藥物的理化性質和藥動力學特性，克服各種藥物的缺陷，如脂溶性差、口服吸收差、膜滲透低。前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經過體內代謝后變為有活性的物質，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，增加藥物穩定性，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用，促使藥物長效化。隨著現在醫藥學的不斷發展，前體藥物設計在新藥研究中越來越受到人們的重視，它在現有藥物的基礎上進行結構修飾，相對風險性較小，投資少，見效快，非常適合我國藥品研發的實際。

吉西他濱(Gemcitabine，GEM)是Eli Lily公司設計發明的，是目前臨床中使用的最廣泛的抗腫瘤藥物之一。具體而言，GEM通過抗代謝作用來發揮抗腫瘤效應，主要作用于DNA合成期，廣泛用于治療各種實體腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或非小細胞肺癌等。然而由于肝臟和血液中存在的脫氧胞苷脫氨酶會使吉西他濱脫去4’-氨基而失活，導致吉西他濱給藥后半衰期較短，需要持續的靜脈給藥來維持體內的藥物濃度以控制其對細胞的毒性作用，而這就不可避免地帶來了一系列毒副作用，極大地危害了患者的健康。同時吉西他濱自身極性較大，滲透能力較差，必須通過特定的核酸轉運體才能進入腫瘤細胞。同大多數抗腫瘤藥物一樣，在吉西他濱臨床使用過程中，隨著化療進程的推進，多種腫瘤對吉西他濱出現了耐藥現象，腫瘤細胞低表達核酸轉運體是耐藥產生的主要原因之一。

針對上述GEM在臨床上治療腫瘤過程中存在的缺陷，已有研究人員設計出相應的吉西他濱前體藥物，尤其是在吉西他濱氨基上修飾的氨基甲酸酯類前體藥物也有報道，然而此類藥物在體內代謝出原藥較慢，無法及時、有效地發揮治療作用。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的之一在于提供一種基于吉西他濱結構的前體藥物，該前體藥物對腫瘤生長有較好的抑制活性。

本發明的目的之二在于提供該前體藥物的制備方法。

本發明的目的之三在于提供該前體藥物在制備抗腫瘤的藥物中應用。

本發明的目的之四在于提供一種包含基于吉西他濱結構的前體藥物的藥物組合物。

本發明的目的之一采用如下技術方案實現：

一種基于吉西他濱結構的前體藥物，其結構通式如Ⅰ所示：

其中R₁為H或C₁-C₅的烷基，R₂為H或C₁-C₁₀的烴基或雜烴基、環烴基、雜環烴基、芳烴基、雜芳烴基。

進一步地，所述的基于吉西他濱結構的前體藥物，R₁為H或甲基、異丙基，R₂為C₁-C₁₀的烴基、環烴基。

本發明的目的之二通過如下技術方案實現：