[發明專利]一種鹽酸溴己新的合成方法

有效

• 申請號: 202011181655.5
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112194585B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 馬居良;鄭真真;李志遠
• 申請（專利權）人: 濟南久隆醫藥科技有限公司;山東久隆恒信藥業有限公司;山東久隆精細化工有限公司;山東久隆信和藥業有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/28;C07C209/00;C07C209/84
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• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種鹽酸溴己新的合成方法。該方法包括如下步驟：2?氨基?3，5?二溴苯甲醛和N?甲基環己胺在反應溶劑中加熱升溫至100℃后，滴加無水甲酸，滴加完畢后保溫100?110℃反應5h后，降溫，減壓濃縮至無溶劑蒸出，降溫，加入30%的氯化氫乙醇溶液，攪拌反應2h后，抽濾，濾餅重結晶得到鹽酸溴己新。本發明的方法反應步驟簡潔，操作方便，對生產設備的普適性強，無大量酸氣的產生，同時將該產品收率提高至91%，大幅降低了該產品的成本降低。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種鹽酸溴己新的合成方法。

背景技術

鹽酸溴己新化學名稱：N-(2-氨基-3,5-二溴芐基)-N-甲基環己胺鹽酸鹽；

分子式：C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCL；

分子量：412.6；

結構式：

鹽酸溴己新為新型的粘液溶解性祛痰劑，能使痰中的粘多糖纖維分化和裂解，使痰液粘稠度降低，分泌增加，從而使痰液變稀，易于咳出，使呼吸道通暢，緩解癥狀。

專利（CN104003887A）公開了一種化合物鹽酸溴己新的合成工藝，其具體為2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與還原劑反應，將醛基還原后得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在有機溶劑中與固體光氣（三光氣，雙（三氯甲基）碳酸酯）反應后，得到中間體化合物 II，不分離該中間體，直接加入N-甲基環己胺進行反應，并加入HCl的乙醇溶液進行成鹽，得到終產物鹽酸溴己新。上述反應中加入固體光氣、胺化、和成鹽反應一鍋法完成，不需要分離中間產物，減少了反應步驟。該方案中采用了三光氣，該原料的使用需要特殊的防護設備、設施，使用不方便，同時會產生大量氯化氫氣體，對車間生產設備腐蝕性強，也污染環境。

專利（CN102531922B)公開了一種化合物鹽酸溴己新的合成工藝，其具體為：三乙酸硼酸酯與2-氨基-3，5-二溴苯甲醇反應，生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇螯合物，再與N-甲基環己胺反應生成溴己新游離堿，最后與氯化氫反應生成鹽酸溴己新。該路線中的中間體2-氨基-3,5-二溴苯甲醇螯合物精制方法不完善，只能在終產物中進行精制，單雜難以有效去除，同時溴己新堿粗品總收率也只有80%。

專利（CN111470983A)公開了一種化合物鹽酸溴己新的合成工藝，其具體為：A、 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛與還原劑進行還原反應生成2-氨基-3，5-二溴苯甲醇；B、步驟A得到的2-氨基-3，5-二溴苯甲醇與氯化亞砜反應生成2，4-溴-6-氯甲基苯胺；以及C、步驟B得到的2，4-溴-6-氯甲基苯胺與N-甲基環己胺進行胺化反應，然后與HCl成鹽試劑進行成鹽反應，即得鹽酸溴己新。氯化亞砜僅作為反應物。僅需要1.8-2.2摩爾當量的氯化亞砜作為反應物；步驟簡單，不需要將中間體2-氨基-3，5-二溴苯甲醇和2,4-二溴-6-氯甲基苯胺析晶、純化，直接用于下一步反應，因此顯著縮短整個生產路線所需工時，產品純度高，以最初物料2-氨基-3,5-二溴苯甲醛為基準，最終收率高達62％以上，對環境污染極低，特別適用于大生產。但是本方案收率較低僅有62%。

專利（CN102617359A)公開了一種化合物鹽酸溴己新的合成工藝，其具體為：以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛為起始原料，經硼氫化鈉還原，制得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，再經氯化亞砜氧化，和N-甲基環己胺縮合，與鹽酸成鹽制得鹽酸溴己新。一、氯化亞砜的大量使用對車間設備的腐蝕比較嚴重；二、此路線方法總收率不高，反應不經濟。