[發明專利]高純度伊布替尼的合成方法

在審

• 申請號: 202011178768.X
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112125913A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;吳國梁;趙磊;鄭向欣;王向華;劉德杰
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發明涉及一種高純度伊布替尼的合成方法，屬于醫藥化工技術領域。本發明所述的伊布替尼的合成方法，包括首先將酰鹵衍生物Ⅲ與堿性化合物Ⅳ反應，進一步通過與式Ⅱ反應得到高純度的伊布替尼。本發明所述的伊布替尼的合成方法，可以有效降低有關物質雜質Ⅴ，操作簡便，反應溫和，純度高，便于工業化放大生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及一種高純度伊布替尼的合成方法。

背景技術

伊布替尼(ibrutinib)是由Pharmacyclics公司開發的一種酪氨酸激酶抑制劑，具有治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病功效。中文化學名稱:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；英文化學名稱：1-((3r)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-1-yl)-1-piperidinyl)-2-propen-1-one；分子式：C₂₅H₂₄N₆O₂；分子量：440.5；CAS登記號：936563-96-1。其結構式如下：

伊布替尼目前已有大量文獻報道了合成方法，涉及的合成路線也較多，但獲得的產品純度較差，導致原料藥需要一次甚至多次精制提純，工業生產成本大大提高，尤其是其中的雜質V多次精制仍然難以去除，且雜質V會繼續發生副反應進而導致更多雜質的生成，雜質V結構如下：

發明內容

本發明的目的是提供一種高純度伊布替尼的合成方法，該方法反應簡單，轉化率高，副反應少，高效的抑制了雜質V的產生，提高了目標產物的純度，更加適合工業化放大生產的需求。

本發明所述的高純度伊布替尼的合成方法，先將酰鹵化合物Ⅲ與堿性化合物Ⅳ反應，再與式Ⅱ化合物發生酰化反應，最后經過純化得到伊布替尼；

伊布替尼的合成路線如下：

酰鹵化合物Ⅲ為丙烯酰氟、丙烯酰氯、丙烯酰溴、丙烯酰碘、3-氟丙酰氟、3-氯丙酰氯、3-溴丙酰溴、3-碘丙酰碘中的一種；優選丙烯酰氯。

堿性化合物Ⅳ為無機堿金屬化合物或叔胺類化合物中的一種。

無機堿金屬化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉；叔胺類化合物為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啡啉、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯。

堿性化合物Ⅳ優選1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯。

酰鹵化合物Ⅲ與式Ⅱ化合物的摩爾比為1～1.2:1，優選1.05:1。

堿性化合物Ⅳ與酰鹵化合物Ⅲ的摩爾比為1～1.5:1，優選1.2:1。

具體地，所述伊布替尼的合成方法，步驟如下：

(1)將酰鹵化合物Ⅲ、堿性化合物Ⅳ加入溶劑A中進行反應，得到酰化溶液；

(2)將式Ⅱ化合物分散于溶劑A中，加入酰化溶液進行反應，得到反應液；

(3)在反應液中加入純化水，析晶，過濾，干燥，得到伊布替尼。

溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環、丙酮、乙腈中的一種；優選N,N-二甲基乙酰胺。

步驟(1)中，溶劑A的用量為式Ⅱ化合物體積的2～5倍。

步驟(2)中，溶劑A的用量為式Ⅱ化合物體積的2～10倍。