[發明專利]高純度伊布替尼的合成方法

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• 申請號: 202011178768.X
• 申請日: 2020-10-29
• 公開（公告）號: CN112125913A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 苗得足;胡清文;吳國梁;趙磊;鄭向欣;王向華;劉德杰
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

1.一種高純度伊布替尼的合成方法，其特征在于：先將酰鹵化合物Ⅲ與堿性化合物Ⅳ反應，再與式Ⅱ化合物發生酰化反應，最后經過純化得到伊布替尼；

伊布替尼的合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：酰鹵化合物Ⅲ為丙烯酰氟、丙烯酰氯、丙烯酰溴、丙烯酰碘、3-氟丙酰氟、3-氯丙酰氯、3-溴丙酰溴、3-碘丙酰碘中的一種。

3.根據權利要求1所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：堿性化合物Ⅳ為無機堿金屬化合物或叔胺類化合物中的一種。

4.根據權利要求3所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：無機堿金屬化合物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉；叔胺類化合物為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啡啉、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯。

5.根據權利要求1所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：酰鹵化合物Ⅲ與式Ⅱ化合物的摩爾比為1～1.2:1；堿性化合物Ⅳ與酰鹵化合物Ⅲ的摩爾比為1～1.5:1。

6.根據權利要求1-5任一項所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步驟如下：

(1)將酰鹵化合物Ⅲ、堿性化合物Ⅳ加入溶劑A中進行反應，得到酰化溶液；

(2)將式Ⅱ化合物分散于溶劑A中，加入酰化溶液進行反應，得到反應液；

(3)在反應液中加入純化水，析晶，過濾，干燥，得到伊布替尼。

7.根據權利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環、丙酮、乙腈中的一種；

步驟(1)中，溶劑A的用量為式Ⅱ化合物體積的2～5倍；

步驟(2)中，溶劑A的用量為式Ⅱ化合物體積的2～10倍。

8.根據權利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，反應溫度為-10～30℃，反應時間為0.5～5h。

9.根據權利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，反應溫度為-10～70℃，反應時間為0.5～10h。

10.根據權利要求6所述的伊布替尼的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，純化水的用量與步驟(1)和步驟(2)中溶劑A總用量的體積比為1～5:1。