[發(fā)明專利]達(dá)可替尼速釋制劑及其制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 202011178757.1 | 申請(qǐng)日： | 2020-10-29 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN112245397A | 公開（公告）日： | 2021-01-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 苗得足;胡清文;劉金華;王向華;楊書華 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 瑞陽制藥股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/20 | 分類號(hào)： | A61K9/20;A61K31/517;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/26;A61K47/32;A61P11/00;A61P35/00 |
| 代理公司： | 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212 | 代理人： | 馬俊榮 |
| 地址： | 256100 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 達(dá)可替尼速釋 制劑 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)可替尼速釋制劑及其制備方法。所述的達(dá)可替尼速釋制劑以醋酸羥丙甲纖維素酞酸酯或羥丙甲纖維素酞酸酯作為分散載體材料，加入糖醇類功能性輔料為增塑劑，與達(dá)可替尼原料藥經(jīng)熱熔擠出機(jī)高溫?cái)D出后冷卻，粉碎后與填充劑、崩解劑和潤滑劑充分混合，直接壓片制備而成。本發(fā)明的達(dá)可替尼速釋制劑，解決了達(dá)可替尼溶解度不好及體外溶出差的問題，并提高了其體內(nèi)生物利用度，最終提高了治療效果；本發(fā)明的制備方法工藝簡單、不使用有機(jī)溶劑，自動(dòng)化程度高，易于實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)可替尼速釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)
達(dá)可替尼是二代表皮生長因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)和某些EGFR激活突變(外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變)的激酶活性的不可逆抑制劑，用于攜帶EGFR激活突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療。但是達(dá)可替尼屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)的Ⅱ類藥物，其水溶性差，生物利用度低。
目前，常用的提高藥物溶解度的方法一般有以下幾種：微粉化、絡(luò)合(表面活性劑、環(huán)糊精等)，改變晶型，制成可溶性前藥、復(fù)鹽，固體分散體等。其中固體分散體的制備工藝是利用高水溶性載體材料將難溶性藥物制備成固體分散體，從而達(dá)到提高藥物溶解度、加快藥物溶出速度的目的，目前得到越來越多的關(guān)注和應(yīng)用。制備固體分散體的方法一般包括：噴霧干燥、熱壓混合、冷凍干燥、共沉淀法、超臨界法，但由于這些制備方法存在工藝復(fù)雜、重現(xiàn)性低、且會(huì)存在有機(jī)溶劑殘留等問題，在工業(yè)生產(chǎn)中存在難以推廣的問題。
熱熔擠出法是近年來藥物制劑領(lǐng)域新興的一項(xiàng)新的制備固體分散體技術(shù)，熱熔擠出過程是指將一定比例的藥物、增塑劑和聚合物等輔料在熔融狀態(tài)下混合，以一定的溫度、壓力、速度和形狀擠出再進(jìn)行后處理的過程，該技術(shù)可將藥物在固體狀態(tài)下直接由結(jié)晶性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿討B(tài)或無定型態(tài)，有提高藥物溶出度和制劑穩(wěn)定性及掩蓋藥物不良?xì)馕兜茸饔?，更可貴的是該制備工藝不使用有機(jī)溶劑，工藝步驟簡單，可在線監(jiān)控，容易放大且可連續(xù)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種達(dá)可替尼速釋制劑，解決了達(dá)可替尼體外溶出差的問題，并提高了其體內(nèi)的生物利用度，提高了治療效果；同時(shí)本發(fā)明還提供其制備方法，制備方法簡單，不使用有機(jī)溶劑，自動(dòng)化程度高，易于實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的達(dá)可替尼速釋制劑，由以下質(zhì)量百分比的組分制成：
載體為醋酸羥丙甲纖維素酞酸酯或羥丙甲纖維素酞酸酯；
功能性輔料為增塑劑，是甘露醇、木糖醇、山梨醇、泊洛沙姆中的一種或多種；
其它輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。
加入糖醇類功能性輔料作為增塑劑，既可降低溫度易化擠出工藝過程，又可獲得足夠強(qiáng)度的螺桿剪切作用，從而有效改善藥物在載體中的分散狀態(tài)，提高達(dá)可替尼的體外溶出度。
填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種；優(yōu)選乳糖或微晶纖維素。
崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉或交聯(lián)聚維酮；優(yōu)選羧甲淀粉鈉。
潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂酰富馬酸鈉；優(yōu)選硬脂酸鎂。
優(yōu)選地，達(dá)可替尼與載體的質(zhì)量比為1:2～4。
進(jìn)一步優(yōu)選地，達(dá)可替尼與載體的質(zhì)量比為1:2～2.5。
本發(fā)明所述的達(dá)可替尼速釋制劑的制備方法，采用熱熔擠出技術(shù)制備，包括以下步驟：
(1)將達(dá)可替尼、載體和功能性輔料分別過60～100目篩后用三維混合機(jī)混勻，得到物理混合物；
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