[發明專利]大黃素口服混合膠束及其制備方法

在審

• 申請號: 202011175130.0
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112220753A
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 李玉琴;吳超男;王海燕;趙靜;肖玉良
• 申請（專利權）人: 山東第一醫科大學(山東省醫學科學院)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/122;A61K47/26;A61P1/00;A61P1/10;A61P1/14;A61P1/16;A61P1/18;A61P3/10;A61P13/12;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 吳乃美

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種大黃素口服混合膠束的及其制備方法。所述大黃素口服混合膠束由大黃素、吐溫80、泊洛沙姆407和水制成。本發明采用直接溶解法制備大黃素口服混合膠束，所得膠束性質穩定，粒徑均勻，有機溶劑殘留量小，其包封率(EE％)為96.92％、載藥量為(DL％)0.23％。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種大黃素口服混合膠束的及其制備方法。

背景技術

大黃素(emodin，EMO)，是一種羥基蒽醌的衍生物，化學名為1,3,8-三羥基-6甲基蒽醌(1,3,8-trihydroxy-6methy lanthraquinone)，分子量為270.23。大黃素是從大黃屬、蓼屬、鼠李屬和番瀉葉中分離出來的主要有效單體，具有抗癌、抗菌、抗炎、消除自由基、抑制細胞增值、提高免疫等廣泛的藥理作用，已被廣泛應用于白血病、胃癌、熱結便秘、糖尿病腎病、腸胃功能衰竭、肝膽濕熱、急性胰腺炎等病癥的治療中。大黃素是一個具有開發價值前景的化合物，有著廣泛的市場。但大黃素水溶性差，不利于注射給藥，其在兔體內藥動學差異大；口服給藥吸收速率和吸收度都很低，進入人體后會出現突釋。

膠束作為藥物載體具有獨特的優點：位于膠束核心位點的疏水片段充當脂溶性藥物的儲庫，并且可以通過化學，物理或靜電力與藥物組合以起到提高溶性藥物在體液中的溶解性，避免其在生物環境中失活，改變其在體內的吸收行為，并增加生物利用度的作用。聚合物膠束是兩親性聚合物在水溶液中自發形成的熱力學穩定體系，與低分子表面活性劑相比，兩親性聚合物的CMC低，這使聚合物膠束在一定程度上更能抵抗溶液的稀釋，同時，組成膠束的核疏水片段結合更緊密，穩定性更好。此外，由于兩親性聚合物與低分子表面活性劑相比，官能團種類更多、結構更加復雜，因此可以對現有的官能團進行結構修飾以達到增加其穩定性的目的。

對于口服給藥途徑來說，胃腸道中復雜的pH環境、大量酶和微生物容易對藥物產生破壞作用。由于藥物進入體循環前需要通過胃腸道黏膜，口服給藥途徑對藥物本身的溶解度和透膜性質也要求較高。膠束可以提高難溶性藥物的溶解度，膠束的水溶性片段可以保護不穩定的藥物免受胃酸和消化道中大量酶的破壞。膠束的尺寸對口服吸收亦有影響，一般來說口服后是否能被吸收的界限為100nm，小粒子(50nm)的吸收大于大粒子(3μm)。胃腸道擁有巨大的吸收面積，溶解后的疏水性藥物很容易被吸收，從而增加其生物利用度。另一方面，由于兩親性聚合物的結構多變性，可以在聚合物鏈上或者端基上進行結構修飾，使其更適合載藥或者有針對性地改變藥物的釋放行為。關于大黃素的膠束報道較少。

專利CN107913249A公開了及一種組合物及含有該組合物的納米膠束與應用。本發明提供了一種組合物，所述組合物的原料包括：多西紫杉醇、中藥單體以及載體；所述中藥單體包括：槲皮素、姜黃素、大黃素、蛇床子素、芹菜素、黃芩素、山奈酚以及水飛薊素中的一種或多種；本發明還提供了一種含有上述組合物的納米膠束的制備方法，本發明還提供了上述組合物或上述制備方法得到的產品在抑制腫瘤細胞增殖和/或存活中的應用。經實驗測定可得，本發明提供的技術方案制得的產品，口服給藥后具有明顯的抗腫瘤活性，生物利用度高、可明顯降低給藥量，還可克服多西紫杉醇單獨使用時產生的耐藥性。其中含有大黃素，其納米膠束的制備方法為：步驟一、溶解：多西紫杉醇、中藥單體以及載體混合后，溶解于有機溶劑中，得第一產物；步驟二、成膜：蒸發除去所述第一產物中的有機溶劑，有機溶劑選自：氯仿、二氯甲烷、甲醇或丙酮中的任意一種得第二產物，所述第二產物在反應所用容器壁上成膜；步驟三：水化處理：向所述第二產物加入去離子水，水化處理，得納米膠束產品。多西紫杉醇、中藥單體以及載體三者的混合物與所述有機溶劑的投料比為(1～10)：(15～50)g/ml。該制備方法復雜，所采用的的溶劑氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮均為毒性溶劑，其安全性有待商榷。

發明內容

本發明的目的在于提供一種大黃素口服混合膠束的及其制備方法，以增加大黃素的溶解度，提升大黃素生物利用度和膠束載藥量，并改善膠束的穩定性，減小膠束的粒徑。

本發明是通過下述的技術方案來解決以上的技術問題的: