[發明專利]基于酶切原理可降低放射性腎濃聚的探針及其制備方法

在審

• 申請號: 202011170147.7
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112250732A
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 張明如;陳小元
• 申請（專利權）人: 西安華牧生物科技有限責任公司
• 主分類號: C07K5/02
• 分類號: C07K5/02;C07K19/00;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/13;A61K51/08;A61K103/00;A61K103/30
• 代理公司: 西安新思維專利商標事務所有限公司 61114
• 代理人: 李罡

本發明涉及一種基于酶切原理可降低放射性腎濃聚的探針及其制備方法，探針通式為R₁指雙功能螯合劑基團，R₂指疏水性氨基酸的側鏈殘基，R₃指靶向配體。本發明所述探針的放射性配合物可作為核素顯像探針或放射性核素治療探針，應用于人或動物時不僅具有優異的顯像或治療效果，同時可以顯著地降低腎臟的放射性濃聚與滯留，具有非常高的靶/非靶比值，極大地降低了應用于人或動物時的輻射劑量，更加安全有效，具有極高的臨床推廣價值。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種基于酶切原理可降低放射性腎濃聚的探針及其制備方法。

背景技術

隨著分子生物學技術的廣泛應用和放射性核素示蹤技術的迅速發展，分子核醫學在分子功能顯像和分子靶向治療領域取得了長足的發展，使其在精準醫療領域占有重要的一席之地。但是，由于許多腫瘤靶向的配體，如多肽、葉酸、核酸適配體等在體內主要經由腎臟代謝，且代謝產物由于腎的重吸收作用會持續滯留于腎，因而導致與靶向配體連接的放射性核素長時間過高地濃聚于腎。

相比于核素顯像，核素治療使用的放射性核素半衰期更長，起始使用劑量更高，因而對腎臟造成的損傷也更嚴重，詳述如下：

1、腎臟是放射性輻射的易受損器官。既往輻射生物學研究表明，當腎臟累計劑量超過23Gy的吸收劑量后，5年內發展為放射性腎病的概率為5％；而當累計劑量超過28Gy時，該概率則躍升至50％。若在5周內腎臟累積照射劑量＞20Gy，約37％的病人可發生放射性纖維化和少尿性腎衰竭。

2、放射性腎損傷的發生率高、后果嚴重。一項⁹⁰Y-DOTATOC的治療研究顯示，在未進行任何腎保護措施下，接受4-6個標準治療療程的病人中，有28.6％的患者表現為進展性2級腎毒性或因急性肌酐增高而終止治療，57.1％的患者表現為輕度腎毒性(1級，肌酐1.13–1.3mg/dL)。

3、放射性腎損傷具有遲發型和隱匿性，難以靈敏監測。輻射生物學研究表明，腎臟在極高劑量照射后，需經6個月至1年潛伏期后方可引起明顯的臨床癥狀(如蛋白尿，不同程度的腎功能不全，貧血，低血壓)；在5周內腎臟多次小劑量照射的累積劑量＞20Gy，約37％的病人可在6個月后發生放射性纖維化和少尿性腎衰竭。

4、放射性腎損傷的劑量閾值不確定，預防難度大。諸多危險因子(如年齡超過60歲、患有糖尿病、高血壓、化療史等)會進一步降低腎對吸收劑量的耐受性達24.3％-30％。

綜上所述，受體介導的放射性核素治療中，存在放射性腎損傷發生率高、后果嚴重、閾值不確定、難以監控和預測的突出問題，因此，腎臟成為了受體介導的放射性核素治療的主要劑量限定器官，極大地制約了治療的給藥劑量、療程數和最終的療效，成為受體介導的放射性核素治療亟待解決的關鍵性問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種基于酶切原理可降低放射性腎濃聚的探針及其制備方法，能有效降低病人在核素診療過程中受到的不必要的輻射劑量。

本發明所采用的技術方案為：

基于酶切原理可降低放射性腎濃聚的探針，其特征在于：

所述探針的通式為：

其中，R₁指雙功能螯合劑基團，R₂指疏水性氨基酸的側鏈殘基，R₃指靶向配體。

所述的雙功能螯合劑基團為p-SCN-Bn-NOTA、NOTA-NHS-ester、p-SCN-Bn-DOTA、DOTA-NHS-ester、p-NCS-Bz-DFO或p-SCN-Bn-DTPA。

所述的疏水性氨基酸的側鏈殘基為Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Pro、Tyr、Trp。