[發明專利]一種利用微通道反應器連續制備瑞德西韋中間體的方法

有效

• 申請號: 202011170025.8
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112279855B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 郭凱;覃龍州;邱江凱;袁鑫;陳琳;孫蘄;段秀;吳蒙雨;劉杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;B01J19/00
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明公開了一種利用微通道反應器連續制備瑞德西韋中間體(2R,3R,4R,5R)?2?(4?氨基吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪?7?基)?3,4?雙(芐氧基)?5?((芐氧基)甲基)四氫呋喃?2?腈的方法，將物料Ⅰ和物料Ⅱ泵入混合器中進行混合，再泵入物料Ⅲ進行混合；混合后輸送至反應模塊中進行反應，再將有機堿泵入反應模塊中與反應液混合，出樣口收集流出液，后處理即得。本發明涉及的微通道反應器具有價格便宜、便于運輸、清洗方便、傳質傳熱效率高、更易于工業放大等特點。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種利用微通道反應器連續制備抗病毒藥物瑞德西韋中間體(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈的方法。

背景技術

瑞德西韋(Remdesivir)，化學名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2- yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS號:1809249-37-3。是一種腺苷類似的氨基酸磷脂前體廣譜抗病毒藥物，其對RNA病毒具有的廣譜抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS冠狀病毒)、埃博拉冠狀病毒和其它多種冠狀病毒。2020年1月31日，《新英格蘭醫學雜志》報道了世界首例使用瑞德西韋治愈新冠肺炎確診患者的病例(New England Journal of Medicine,2020)。

傳統的瑞德西韋制備工藝主要有兩種：1)；第一代合成方法共五步反應，收率分別為60％，58％，74％，21％，23％，總收率不到2％，并且反應過程需要進行SFC拆分反應，很難達到工業放大的要求(J.Med.Chem.2017,60,1648-1661)； 2)Nature報道了瑞德西韋的第二代合成方法，該方法避免了手性拆分，可在實驗室放大至百克級合成規模(Nature,2016,531(7594):381-385)。共6步反應(合成路線如下圖所示)，收率分別為40％，85％，86％，90％，70％，69％，總收率只有12.7％，其中中間體6的合成需分兩步進行，收率分別為80％、39％。

雖然第二代合成方法可放大至百克規模，但隨著新冠肺炎疫情的持續蔓延，瑞德西韋的需求量大大增加，傳統的釜式間歇合成方法完全無法滿足患者的需求，因此，開發一種連續化、規模化的瑞德西韋制備工藝成為了急需解決的問題。

其中，中間體4(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈的合成是由中間體3通過芐位氰基化反應生成，該反應過程需要在-78℃條件下將三氟甲烷磺酸(TfOH)、三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)和三甲基氰硅烷(TMSCN)依次滴加入反應體系，操作過程繁瑣。而且三氟甲烷磺酸(TfOH)、三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf) 和三甲基氰硅烷(TMSCN)具有很大的毒性和腐蝕性，對操作人員健康危害較大且對設備要求較高。

發明內容

技術問題：本發明要解決的技術問題是提供一種利用微通道反應器連續制備瑞德西韋中間體(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈的方法，以解決現有技術存在的反應條件苛刻、操作過程繁瑣、環境污染、工業放大困難等問題。