[發明專利]一種利用微通道反應器連續制備瑞德西韋中間體的方法

有效

• 申請號: 202011170025.8
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112279855B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 郭凱;覃龍州;邱江凱;袁鑫;陳琳;孫蘄;段秀;吳蒙雨;劉杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;B01J19/00
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

1.一種利用微通道反應器制備瑞德西韋中間體(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈的方法，其特征在于，所述微通道反應器由混合器和反應模塊組成，其中，混合器和反應模塊通過連接管路或其它連接設備實現串聯：

(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈，化學式如式I所示，合成方法包括以下步驟：

(1)將(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇加入到有機溶劑中，作為物料Ⅰ；

(2)將三氟甲烷磺酸(TfOH)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)依次加入到有機溶劑中充分混合，作為物料Ⅱ；

(3)三甲基氰硅烷(TMSCN)，作為物料Ⅲ；

(4)同時將物料Ⅰ和物料Ⅱ泵入混合器中進行混合，再泵入物料Ⅲ進行混合；混合后輸送至反應模塊中進行反應，再將有機堿泵入反應模塊中與反應液混合，出樣口收集流出液，后處理得到(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-腈；

其中，微通道反應模塊的溫度為-40℃；

所述微通道反應器的尺寸為：內徑0.5～5mm，長度0.5～40m；所述微通道反應器為孔道結構，孔道材質為耐腐蝕的材料，選自碳纖維材料、氧化銅材料或聚四氟乙烯材料；

步驟(1)和步驟(2)所述的有機溶劑分別獨立地為四氫呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亞砜、N,N-二甲基亞胺中的一種或幾種；

步驟(1)，物料Ⅰ中，(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇的濃度為0.5～2.0mol/L；

步驟(2)，物料Ⅱ中，三氟甲烷磺酸(TfOH)的濃度為1.0～5.0mol/L，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的溶度為1.0～5.0mol/L；

步驟(4)，反應體系中，

(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇與三氟甲烷磺酸(TfOH)的摩爾比為1:1.0～3.0；

(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇與三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的摩爾比為1:1.0～3.0；

(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-雙(芐氧基)-5-((芐氧基)甲基)四氫呋喃-2-醇與三甲基氰硅烷(TMSCN)的摩爾比為1:2.0～6.0；

步驟(4)所述的物料Ⅰ進料流速為0.5～10.0mL/min；

步驟(4)所述的物料Ⅱ進料流速為0.5～10.0mL/min；

步驟(4)所述的物料Ⅲ進料流速為0.2～5.0mL/min；

步驟(4)中，有機堿為三乙胺(Et₃N)；

反應液在反應模塊中的停留時間為30s～30min。