[發明專利]一種依托考昔的純化方法

在審

• 申請號: 202011168670.6
• 申請日: 2020-10-28
• 公開（公告）號: CN112321493A
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 劉超;吳昆;楊以建;葉子崢;唐燕;彭顯峰;戴萍
• 申請（專利權）人: 四川尚銳生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 重慶樂泰知識產權代理事務所(普通合伙) 50221
• 代理人: 李啟林

本發明公開一種依托考昔的純化方法，所述方法是在室溫條件下，將待純化的依托考昔粗品加入到酮類溶劑中，待固體溶解又變為渾濁后，加入或不加入不良溶劑的條件下，降溫析晶，過濾，干燥，得到的樣品經過進一步轉晶，得到高純度的依托考昔終產品，該方法適合工業化大生產，且條件溫和、操作簡單，避免了后續純化步驟中成鹽、再解離的繁瑣工藝步驟。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種依托考昔的純化方法。

背景技術

依托考昔是環加氧酶-2的選擇性抑制劑，具有抗炎、退熱和鎮痛的作用，其化學結構如下。

依托考昔以膜包衣片劑的形式已經在英國、西班牙、澳大利亞、中國等84個國家和地區上市，主要在臨床上用作非甾體抗炎藥。美國風濕病學會痛風診治指南推薦將依托考昔用于急性痛風性關節炎治療的藥物。我國骨關節炎診治指南以及中華醫學會骨科學分會的骨科疼痛處理專家意見也推薦有胃腸道風險的患者可選用依托考昔。

目前，現有技術條件下合成依托考昔的方法主要是采用中間體Ⅱ和中間體III直接反應得到，且后處理大部分均采用成鹽后再解離進行純化(CN106632003A、CN104710349A、CN1443168A、WO2013144977等)，部分文獻解離后甚至采用減壓濃縮的方式進行處理，不僅步驟繁瑣，而且周期長、成本高，

在大生產上長時間的濃縮不僅浪費能源、人力等，還可能增加樣品中的其他雜質，而且得到的終產品雖然有關物質合乎原料藥的要求，但是狀態仍然是類白色至黃色，部分樣品顏色狀態甚至達不到原料藥的基本要求。專利CN109574919A雖然沒有采用成鹽后解離的純化方式，但是后處理過程非常繁瑣，不僅采用兩次精制過程，而且在精制過程中用到了金屬或對設備有強烈腐蝕作用的三氯化磷，純化步驟極其繁瑣且不環保，原料藥的安全性也值得進一步證實。雖然精制品經過檢測，有關物質達到需求，但是得到的一次精制品顏色仍然為黃色，二次精制品顏色為類白色，經過轉晶后得到的終產品仍然為類白色。在原料藥中，任何影響藥品安全性和有效性的物質均稱為雜質。雖然上述文獻沒有明確指明繁瑣的純化步驟主要目的是為了去除樣品中所含有的顏色雜質及其他相關雜質，但是本發明人經過大量的試驗驗證，由此主要路線合成獲得的粗品所含有的顏色雜質非常難以除去。此外，依托考昔的原研廠家默沙東在質量標準中也明確規定，依托考昔原料藥的顏色為白色至類白色。這也從另外一方面說明依托考昔原料藥確實存在顏色雜質上難以解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種依托考昔的純化方法，該方法條件溫和、操作簡單，避免了后續純化步驟中成鹽、再解離的繁瑣步驟。采用本方法制得的高純度樣品顏色為白色，其吸光度在0～0.15之間，HPLC純度大于99.9％，單個最大雜質均在0.10％以下。

本發明的一種依托考昔的純化方法，包含以下步驟：

1)室溫條件下，將待純化的依托考昔粗品加入到2～10倍(為質量體積倍，以下均同)體積量的酮類溶劑中，待固體溶解又變為渾濁；

2)在加入或不加入不良溶劑條件下，降溫析晶，過濾，干燥，得到的樣品經過進一步轉晶，得到終產品即高純度的依托考昔，

其中，步驟1)中所述酮類溶劑選自選自丙酮、丁酮、甲基異丁酮、環己酮、2-丁酮、環丙酮和它們任意混合物，步驟2)中所述不良溶劑選自水、正己烷、正庚烷、環己烷和它們任意混合物。

優選的，上述本發明的純化方法，酮類溶劑與不良溶劑的體積比為：1：0～5，更優選為：1：0～1。

優選的，上述本發明的純化方法，優選適用于從選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、水和他們任意混合物的溶劑中獲得的依托考昔粗品的純化。

優選的，上述本發明的純化方法，所述酮類溶劑為丙酮或者甲基異丁酮，更優選為丙酮，所述不良溶劑為水或正庚烷，更優選為水。