[發明專利]轉鐵蛋白修飾的二氧化硅荷載白藜蘆醇及制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011165345.4
• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112168977A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發明（設計）人: 趙曉燕;李東寧;張杰
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/52;A61K31/05;A61P35/00;C01B33/18;B82Y40/00;B82Y30/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 武君

本發明提供了轉鐵蛋白修飾的二氧化硅荷載白藜蘆醇及制備方法和應用，屬于藥物制備技術領域。其由載體和白藜蘆醇組成，載體為轉鐵蛋白裂解肽修飾的介孔二氧化硅，形態為表面粗糙的圓形構造。其制備方法為：將介孔二氧化硅表面進行炔基化修飾后荷載白藜蘆醇，并轉鐵蛋白裂解肽進行疊氮化修飾，從而獲得轉鐵蛋白裂解肽修飾的介孔二氧化硅荷載白藜蘆醇。本發明通過轉鐵蛋白裂解肽修飾的介孔二氧化硅的荷載，提高了白藜蘆醇的水溶性和穩定性，從而進一步提高白藜蘆醇的抗癌效果，且操作簡單，條件溫和，具有推廣應用價值。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及轉鐵蛋白修飾的二氧化硅荷載白藜蘆醇及制備方法和應用。

背景技術

白藜蘆醇(Res)是一種多酚類白色粉末狀化合物，其化學名為3,4',5-三羥基二苯乙烯，在1970之后人們逐漸發現在我們身邊的葡萄、花生、桑葚、虎杖中都含有這種化合物，并在1992年人們首次發現葡萄酒中也含有白藜蘆醇。據研究表明，他具有抗菌作用、抗氧化、抗自由基作用、抗老化、預防心臟和肝臟損傷、提升免疫系統活性等多種生物學活性，同時在治療各種癌癥上也有相關研究，如對乳腺癌、肝癌、胰腺癌等。但是，由于白藜蘆醇的水溶性和穩定性較差，使其在抗腫瘤領域的應用受到很大的限制。

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內位居男性惡性腫瘤發病第5位，女性第9位。中國男性肝癌發病水平在全球183個國家排名第8位，女性排名第12位。根據世界衛生組織國際癌癥中心估計，2012年時全球肝癌新發病例約為78.2萬例，其中83％的新發病例發生于發展中國家，中國高達50％。目前，藥物化療治愈癌癥是走在醫學前端。但是傳統藥物化療對人體傷害極大，而納米材料的興起為抗癌藥物的發展帶來了新的契機。因此，開發安全、穩定，具有多功能的藥物載體和可控的藥物釋放載體藥物對人類不管是生理功能疾病或是癌癥的治療都具有重要意義。納米材料具有比表面積大，易修飾等優良性能，可實現抗癌藥物高效、靶向的輸運，因此發展以納米材料為載體的抗癌藥物，對癌癥的治療具有舉足輕重的意義。

介孔二氧化硅(MSN)由于表面易修飾，無生理毒性等特點，廣泛應用于pH響應，氧化還原響應等系統。進而靶向定點釋放藥物。研究發現，肝癌細胞表面大量表達轉鐵蛋白受體(TfR)，且與腫瘤發展程度無關，轉鐵蛋白作為腫瘤靶向配體可以與細胞表面受體發生特異性結合，形成載鐵復合物，該復合物在網格蛋白介導下會進入內體/溶酶體的弱酸性環境。設計了一段組織蛋白酶B裂解肽，組織蛋白酶在酸性環境通過識別切割多肽，使藥物釋放，達到治療目的。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供轉鐵蛋白修飾的二氧化硅荷載白藜蘆醇及制備方法和應用。

經研究，本發明采用以下技術方案：

1、轉鐵蛋白修飾的二氧化硅荷載白藜蘆醇，由載體和白藜蘆醇組成，所述載體為轉鐵蛋白裂解肽修飾的介孔二氧化硅，其形態為表面粗糙的圓形構造，載藥量為13.3％。

2、上述轉鐵蛋白修飾的二氧化硅荷載白藜蘆醇的制備方法，包括以下步驟：

將介孔二氧化硅(MSN)溶解于甲醇中超聲，加入N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺繼續超聲，靜置，離心得到氨基化介孔二氧化硅，將氨基化介孔二氧化硅溶于乙醇中，得氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，然后與溴丙炔，三乙胺混合進行超聲反應，靜置，離心后得炔基化的介孔二氧化硅，所述氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，溴丙炔和三乙胺的體積比為20:1～1.5:2；

將炔基化的介孔二氧化硅溶于水中，得炔基化的介孔二氧化硅水溶液，然后與白藜蘆醇水溶液進行混合，在避光條件下，攪拌反應20～26h，離心后，得炔基化介孔二氧化硅荷載白藜蘆醇；

將交聯劑和裂解肽混合，超聲處理后，加入轉鐵蛋白，避光條件下，攪拌反應20～26h，離心，得轉鐵蛋白裂解肽；