[發明專利]拉氧頭孢中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202011163339.5
• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112300193A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 周浩;張立明;周磊;常明珠;馬祥云
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙真真

本發明具體涉及一種拉氧頭孢中間體的合成方法，屬于抗生素類藥物中間體合成技術領域。本發明所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，是以3,3?二甲基?6?(4?甲基?苯甲酰氨基)?4,7?二氧代?4?硫雜?1?氮雜?雙環[3.2.0]庚烷?2?羧酸二苯甲基酯為原料，在溶劑異丁醇中與亞磷酸三乙酯回流反應，得到產品3?甲基?2?(7?氧代?3?對甲苯基?4?氧雜?2,6?二氮雜雙環[3.2.0]庚?2?烯?6?基)?丁?3?烯酸二苯甲基酯。本發明簡單易行，降低了生產成本，提高了產品收率，溶劑循環套用，具有較高的經濟價值和環保效益。

技術領域

本發明具體涉及一種拉氧頭孢中間體的合成方法，屬于抗生素類藥物中間體合成技術領域。

背景技術

拉氧頭孢中間體3-甲基-2-(7-氧代-3-對甲苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯是一種拉氧頭孢的中間體。拉氧頭孢是半合成頭孢類抗生素，臨床應用廣泛，市場需求量越來越大。在2004年9月公布的《國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》中就包含拉氧頭孢。

國內外頭孢類抗生素生產企業需要大量3-甲基-2-(7-氧代-3-對甲苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯，其中，日本鹽野義公司市場穩定，對它的年需求量多年來一直在20噸左右。

目前，在拉氧頭孢中間體的制備過程中，存在以下缺點：

(1)使用三丁基膦做脫硫劑，但是三丁基膦具有強還原性，遇高熱、明火或與氧化劑接觸，有引起燃燒的危險，需要選擇一種替代脫硫劑；

(2)溶媒是甲苯和1,2-二氯乙烷的的混合物，甲苯遇明火、高熱極易燃燒爆炸，并且毒性較大，需要選擇一種替代溶媒；

(3)采用甲醇結晶，收率較低。

因此需要研制一種新的合成工藝。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：克服現有技術的不足，提供一種拉氧頭孢中間體的合成方法，其簡單易行，降低了生產成本，提高了產品收率，溶劑循環套用，具有較高的經濟價值和環保效益。

本發明所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，是以3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯為原料，在溶劑異丁醇中與亞磷酸三乙酯回流反應，得到產品3-甲基-2-(7-氧代-3-對甲苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯。

所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，優選的，具體包括以下步驟：

①在三口瓶中加入異丁醇，檢測溶劑水分≤0.1wt％，加入3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯(Ⅰ)；

②攪拌升溫至45～50℃，加入亞磷酸三乙酯；

③升溫回流反應，在微負壓-0.005～-0.01MPa下將副產物水分出；

④檢測原料殘留3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯≤1wt％，反應完畢，將異丁醇蒸出；

⑤向蒸完異丁醇的反應液中加入丙酮，控溫在35～40℃養晶3～4小時；

⑥降溫至0～5℃，抽濾，丙酮洗料；

⑦35℃～40℃下真空干燥6～7小時，得到目標產品(Ⅱ)；

⑧檢測蒸出異丁醇水分，合格后直接套用；