[發(fā)明專(zhuān)利]拉氧頭孢中間體的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011163339.5
• 申請(qǐng)日: 2020-10-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112300193A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周浩;張立明;周磊;常明珠;馬祥云
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東鑫泉醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D498/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D498/04
• 代理公司: 青島發(fā)思特專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 趙真真

1.一種拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：以3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯為原料，在溶劑異丁醇中與亞磷酸三乙酯回流反應(yīng)，得到產(chǎn)品3-甲基-2-(7-氧代-3-對(duì)甲苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

①在三口瓶中加入異丁醇，檢測(cè)溶劑水分，加入3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯(Ⅰ)；

②攪拌升溫，加入亞磷酸三乙酯；

③升溫回流反應(yīng)，在微負(fù)壓下將副產(chǎn)物水分出；

④檢測(cè)原料殘留，反應(yīng)完畢，將異丁醇蒸出；

⑤向蒸完異丁醇的反應(yīng)液中加入丙酮，控溫養(yǎng)晶；

⑥降溫，抽濾，丙酮洗料；

⑦真空干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)品(Ⅱ)；

⑧檢測(cè)蒸出異丁醇水分，合格后直接套用；

⑨將抽濾母液蒸出丙酮套用，剩余液體主要是三乙基硫代磷酸酯，檢測(cè)含量進(jìn)行后處理；

反應(yīng)路線(xiàn)如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：3-甲基-2-(7-氧代-3-對(duì)甲苯基-4-氧雜-2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯、異丁醇、亞磷酸三乙酯、養(yǎng)晶所用丙酮、洗料所用丙酮的質(zhì)量比為1:7.4～7.5:0.34～0.35：4.0～4.1:1.3～1.4。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟①中，檢測(cè)溶劑水分≤0.1wt％。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟②中，攪拌升溫至45～50℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟③中，微負(fù)壓為-0.005～-0.01MPa。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟④中，檢測(cè)原料殘留為3,3-二甲基-6-(4-甲基-苯甲酰氨基)-4,7-二氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲基酯≤1wt％。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟⑤中，加入丙酮后控溫在35～40℃，養(yǎng)晶時(shí)間為3～4小時(shí)。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟⑥中，降溫至0～5℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的拉氧頭孢中間體的合成方法，其特征在于：步驟⑦中，真空干燥的溫度為35℃～40℃，烘干時(shí)間為6～7小時(shí)。