[發(fā)明專利]三甲氧基苯乙烯基六元環(huán)類和吡唑并嘧啶類化合物、制劑及其制備與應(yīng)用

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• 申請日: 2020-10-27
• 公開（公告）號: CN112375042A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程文丹;于浩然;王琛;田大勝;荊玨華;尚賢波;徐春歸;石靜波;舒海洋
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07D239/47;C07D487/04;A61K31/505;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/541;A61P29/00
• 代理公司: 合肥中博知信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 34142
• 代理人: 李金標(biāo)

本發(fā)明公開了一種三甲氧基苯乙烯基六元環(huán)類和吡唑并嘧啶類化合物、制劑及其制備與應(yīng)用，涉及抗炎類化合物技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明所述三甲氧基苯乙烯基六元環(huán)類化合物和吡唑并嘧啶類化合物具有良好的抗炎活性，在各種急慢性炎癥的治療中體現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，在對如膿毒血癥等急性炎癥和以Ⅱ型糖尿病、阿爾海默茨病和動脈粥樣硬化癥為代表的慢性炎癥的治療中體現(xiàn)了良好的應(yīng)用潛力。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及抗炎類化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三甲氧基苯乙烯基六元環(huán)類和吡唑并嘧啶類化合物、制劑及其制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

二苯乙烯化合物通常是指具有兩個苯環(huán)和乙烯基連接的二苯乙烯母結(jié)構(gòu)的化合物。作為天然黃芪化合物的單體，可分為順式和反式兩種。在天然植物中比較具有糖苷或多糖苷的反式結(jié)構(gòu)，具有顯著的抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗心血管疾病、增強(qiáng)免疫力、抗衰老、防輻射等作用。最具代表性的是白藜蘆醇(Resveratrol)和己烯雌酚(diethylstilbestrol)、紫檀芪(pterostilbene)及奧培米芬(Ospemifene)等，其相應(yīng)結(jié)構(gòu)式分別如下：

其中，白藜蘆醇(3，4’，5-三羥基二苯乙烯)具有抗老年癡呆、癌癥、抗菌、抗氧化、降低血脂等重要的生物學(xué)功能；己烯雌酚(Diethylstilbestrol)是人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，能產(chǎn)生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用；奧培米芬(Ospemifene)是托瑞米芬的活性代謝產(chǎn)物之一，也是新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，既具有雌激素作用，也具有抗雌激素作用，表現(xiàn)為組織選擇性。由于新藥靶點(diǎn)的不斷更新，這類化合物的藥物化學(xué)進(jìn)展迅速，形成了苯乙烯化合物的一個新領(lǐng)域，是一種很有前途的化合物。苯乙烯化合物由于其獨(dú)特的功效，引起了國內(nèi)外學(xué)者的極大關(guān)注。

綜上所述，基于二苯乙烯的骨架結(jié)構(gòu)修飾具有潛在意義。嘧啶類衍生物是具有廣泛生物學(xué)活性的結(jié)構(gòu)骨架，事實(shí)上通過將這兩種雜環(huán)骨架通過雜環(huán)融合設(shè)計得到的噻吩并嘧啶衍生物也具有廣泛的生物活性。

嘧啶是具有吸引力的稠合基團(tuán)之一。很多藥化文獻(xiàn)研究報道的核心結(jié)構(gòu)含有噻吩并嘧啶骨架，如美國Meadohnson公司1985年開發(fā)上市的鹽酸丁螺環(huán)酮(BuspiHydro-chloride)具有良好的抗焦慮用途，可作為5-HTA部分的激動劑，被用于治療急、慢性焦慮癥。本品具有選擇性高療效確切，成癮小等特點(diǎn)。日本洪制藥株式會1980年開發(fā)上市的鹽酸尼莫司汀創(chuàng)是一種療效較好的抗腫瘤藥，用于緩解腦腫瘤、消化道腫瘤(胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌)、肺癌、惡性淋巴瘤及白血病等病癥。

正是由于這種廣泛的生物活性存在，藥物化學(xué)家合成了大量的雜環(huán)拼合嘧啶衍生物。目前已知的幾種稠合嘧啶衍生物，如吡唑并嘧啶，吡咯并嘧啶，噻唑并嘧啶和咪唑并嘧啶已顯示出良好的抗菌活性；在前面的研究中,吡唑并嘧啶類化合物對佐劑誘導(dǎo)的炎癥因子NO表達(dá)具有很好的抑制作用,對iNOS酶活性抑制效果顯著。

基于，嘧啶骨架的結(jié)構(gòu)修飾具有重要潛在的藥用價值，因此，合成一種苯乙烯基嘧啶類化合物，提供一種高效抗炎藥物，研究其對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞iNOS酶活性的抑制效果,對于構(gòu)建一種新型iNOS抑制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物的意義重大。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于合成一系列新型三甲氧基苯乙烯基六元環(huán)類和吡唑并嘧啶類化合物，用于開發(fā)高效抗炎藥物。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種三甲氧基苯乙烯基六元環(huán)類化合物，包括如式I所示結(jié)構(gòu)的化合物：

其中，含有三種結(jié)構(gòu)，(1)：X＝H，Y＝CH；(2)：X＝Cl，Y＝CH；(3)：X＝OH，Y＝N；

R₁和R₂選自氫、烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、苯基取代苯基中的任意一種。